睡眠行为与近视发生发展关系研究进展△
2021-03-28刘艺吴慧李忠恩毕宏生
刘艺 吴慧 李忠恩 毕宏生
近视是眼在调节放松状态下,来自5 m以外的平行光线经眼的屈光系统后聚焦在视网膜的前方,表现为视近清楚、视远不清的状态。睡眠行为是一种周期性发生的自然生理现象,褪黑素的合成与释放是使睡眠行为具有昼夜交替周期节律的基本调节之一[1]。近年来,研究者发现不同程度的近视患者及正视人群在睡眠时间、睡眠质量以及褪黑素水平上有所差异[2-3]。目前,增加青少年户外活动时间已经被世界卫生组织认为是防控近视的有效措施[4]。我们通过参阅近视与睡眠相关的研究,从流行病学及生物学机制方面讨论睡眠行为与近视发生发展之间的关系,以期为近视发生发展的防控工作提供方向。
1 近视发生发展与睡眠行为的概述
近视包括近视发生和近视发展两个过程:近视发生包括近视的患病现状和近视从无到有的患病过程[5],后者是近视防控最重要的阶段[6];近视发展是近视患病后更加严重的状态。近视发生和发展的共同基础是眼轴过度增长,在屈光上均表现为近视屈光度的转移趋势。儿童时期身高和眼轴增长呈正相关,由于近视患者正常的眼球生长已失调,当其身高增长趋于稳定时,眼轴增长仍表现为快速进展[6]。因此若不控制近视患者的近视发展,必将引起高度近视;高度近视可能导致多种并发症,造成不可逆的视力损害[8]。近视防控之一就是要延缓近视进展速度,以防止高度近视的发生,减少病理性近视带来的并发症及视力损害。
近视的病因尚不明确,遗传因素被认为是重要的危险因素。除此之外,环境因素在近视发生发展中起越来越重要的作用[9]。睡眠是人类生命过程中重要的生理过程,人的睡眠时间占据生命周期的1/3,睡眠对于学龄儿童的健康发育尤为重要,加拿大一份儿童、青少年24 h活动指南指出,5~13岁儿童和14~17岁青少年每天的睡眠时间分别为9~11 h 和8~10 h[10]。随着电子产品普及范围扩大、人造光的大量使用、教育压力与日俱增等环境因素日益严重,包括睡眠时间、睡眠质量在内的睡眠行为受到影响[11];这些环境因素也对近视的发生发展产生影响[12],但睡眠行为与近视发生发展之间的关系尚不明确。
2 睡眠行为与近视发生发展的流行病研究
2.1 睡眠行为与近视发生的相关性近视已成为全球范围的公共卫生问题,东亚及东南亚地区的近视患病率尤为严重[12]。Gong等[13]首次提出睡眠不足与近视患病相关的假设,并在横断面研究中发现睡眠时间与儿童近视患病率呈负相关。之后韩国一项研究得出了一样的结论,并提出二者之间有剂量反应关系[14]。几项关于中国中小学生近视发生相关危险因素的研究表明,睡眠充足是中小学生视力的保护性因素,但不同年龄段儿童所需睡眠时间不同,其中13~15岁和16~18岁所需睡眠时间至少为8 h·d-1[15],另一项研究中7~12岁和13~15岁所需睡眠时间分别在10 h和9 h以上[16];睡眠时间≤7 h则是近视发生的重要危险因素[17]。Zhou等[18]发现,近视儿童比不近视儿童的夜间睡眠时间更长(9.13 hvs9.06 h);进一步研究发现,夜间睡眠时间≤8 h的儿童比例在近视组和非近视组无显著性差异(P=0.359)。据此我们提出过长的睡眠时间也可能影响近视发生,但由于教育压力等因素的存在,这种假设缺乏其他流行病学研究的论证,需要更精确的睡眠时间或者标准化的时间对照来进一步确定睡眠时间与近视发生的关系。
Zhou等[18]的研究也是首次对学校人群的睡眠质量与近视之间的关系予以研究,通过儿童睡眠习惯评分指出,近视儿童夜间睡眠时间更长的睡眠现象可能是近视儿童睡眠障碍的标志[18]。Ayaki等[3]发现,10~20岁近视儿童睡眠时间比非近视儿童短,高度近视儿童的睡眠质量最差。先前中国一项病例对照研究也显示了中低度单纯性近视儿童的睡眠质量比正常视力儿童差[19]。但在近视和非近视的成人群体中,睡眠时间及睡眠质量均无显著性差异[3],这与其他一些成年人群体的睡眠时间与近视相关性的研究结论一致,认为成人的睡眠时间与近视无关[20-21]。Ayaki等[3]发现的近视儿童普遍存在“睡眠延迟相”与Zhou等[18]的“抵抗就寝时间”类似,并将主要原因归于教育压力。在青少年睡眠质量与近视相关性研究中,应用倾向分数匹配的分析研究否定了青少年睡眠障碍与近视患病率之间相关性[22]。由于睡眠调查一般是人的主观报告,不能排除主观偏倚对睡眠障碍与近视相关性研究结果差异产生的影响。
2.2 睡眠行为与近视发展的相关性美国一项横断面研究指出,近视进展可能与黑暗环境相关,研究中入学前已经发生近视、处于黑暗环境时间短的大学生们更容易出现近视进展,而与睡眠时长无关[21]。Sensaki等[23]指出婴儿1岁左右的睡眠时间及睡眠质量与其3年后发生屈光不正无关;最近一项儿童队列研究也没有发现睡眠时长、就寝时间与近视进展的相关性[24]。有关睡眠行为的纵向研究较少,在Pub Med、Web of Science、中国知网、万方数据库、维普中文期刊数据库等国内外数据库中对“睡眠”“近视”“屈光不正”等关键词进行模糊检索,均未能找到其他睡眠质量与近视发展相关的纵向研究。
近视发展表现为屈光度数的降低[25],若不控制近视发展容易成为高度近视,据此我们在关于高度近视患者的横断面调查中找到一些参考内容。中国东部近视老年患者的近视程度与睡眠时间呈正相关[26];2012年韩国12~19岁人群的高度近视患病率与睡眠时间无关[14];高度近视患者比非高度近视患者睡眠质量更差、就寝时间更晚[3,26]。
另外晚上暴露在昏暗的人造光下会影响睡眠的快速动眼期[27],增加浅睡眠时间,影响睡眠质量。10多年前一项关于幼儿的研究发现,夜间的灯光照明会影响2年后的近视[28]。之后新加坡、波兰的研究却均指出2岁之前有夜间照明的孩子与近视患病率无关[29-30];英国成年人中的研究也没有发现近视患病率与夜间照明相关[31]。不同的样本来源可能造成差异性较大的结果;其次对于夜间照明的含义在各研究中并没有明确定义,夜灯、室外灯光的投射、室内照明灯、电子设备的屏幕光照[29]等光照水平的差异也可能是结果差异的原因之一。
3 睡眠与近视之间的生物学机制
3.1 褪黑素介导的视网膜的昼夜节律与近视相关性视网膜在生物钟调节下合成释放多巴胺和褪黑素2种作用相反的激素:多巴胺主要在白天接受光刺激释放,褪黑素在夜间接受暗适应释放,从而完成一种内源性昼夜节律[11]。先前的动物实验研究已证明昼夜节律影响眼球的发育[32-33]。褪黑素作为调节昼夜节律的基本物质之一,其与视网膜上的褪黑素受体共同作用完成视网膜调节眼球生长发育和昼夜节律的功能[34-35]。Stone等[36]推测视网膜昼夜节律的紊乱可能是导致眼球生长、近视发生的关键因素。Nickla等[37]的实验验证了这种推测,以每天夜间2 h光照打破小鸡的昼夜节律,被打破节律的小鸡比正常节律小鸡的眼轴长、眼轴生长快、屈光度低(P<0.05)。类似的结果曾经在十几年前的一项幼儿研究中发现夜间光照与2岁婴儿的近视相关[28]。最近,Stone等[38]在更加微观的角度进行了研究,敲除小鼠和果蝇(分别代表脊椎动物和无脊椎动物)与节律相关的“时钟基因”,破坏这种内源性节律后,两种动物均表现为近视。
3.2 光照环境的褪黑素与近视的相关性睡眠是人类生理活动在昼夜节律的表现之一,一般处于黑暗环境中,同样受到褪黑素和多巴胺两种激素的调节[1]。黑暗环境使得褪黑素的分泌增加,褪黑素具有促进睡眠、调节睡眠/觉醒周期的作用[39-40]。另外,Kearney等[2]发现成年近视患者血清中褪黑素浓度高于非近视患者。另一项研究通过测量清晨唾液中褪黑素也发现了相似的差异,但该研究结果无统计学差异[41]。尽管人们对近视与褪黑素的关系尚未能进一步研究,但光照促进多巴胺的释放,进而抑制近视的发生发展在一些实验研究中已被证明[42-43],Kearney等[2]还测得近视患者血清多巴胺水平低于非近视患者。由于褪黑素与多巴胺在视网膜功能中的特殊关系[11],近视与褪黑素之间可能有潜在的复杂联系[44],这种联系可能导致黑暗环境下的睡眠不足,影响近视发生发展。
除此之外,药理学试验表明外源性褪黑素在促进睡眠时间、影响睡眠延迟有重要作用:昼夜节律的破坏导致夜间褪黑素的降低[45]。这可能解释了睡前手机的使用导致的“睡眠延迟相”[46]。
3.3 自主感光视网膜神经节细胞与近视的相关性自主感光视网膜神经节细胞(independent photosensitive retinal ganglion cells,ipRGCs)是视网膜的内层细胞,参与神经光信号的转导、视网膜的昼夜节律,调节松果体以释放褪黑素,并可控制驱动瞳孔收缩[46-47]。有研究指出,褪黑素受体存在于ipRGCs中[48]。Ayaki等[3]指出,高度近视儿童的睡眠质量差,可能与ipRGCs相关。Abbott等[49]认为ipRGCs、睡眠、屈光不正与褪黑素之间存在复杂关系,尽管在儿童队列中没有发现ipRGCs驱动的瞳孔反应与屈光状态之间的关联[50],但褪黑素与近视的潜在联系有待进一步探究。
4 结语与展望
本文回顾了近视与睡眠之间的流行病学及基础研究,研究显示近视与睡眠行为之间存在一定联系。在大多数研究中,睡眠时间、睡眠质量与近视发生有较强的相关性,尤其是对于青少年而言,充足的睡眠时间可能是近视发生的保护性因素,而过多、不足的睡眠时间则可能是发生近视的危险因素。但是也有研究显示,睡眠时间与近视发生无关[51]。近视患者的睡眠质量差,特别在成年人群体中近视与睡眠的相关性还存在较大争议,这可能是因为睡眠是一个复杂的过程,受到教育、光照、社会压力等环境因素的影响[3,26]。成年人所处的更为复杂的社会环境会混淆睡眠行为与近视之间的关联,对于这两者之间的因果关系,受伦理学、主观报告偏倚等方面的制约,很难开展临床随机对照试验来进一步明确。
在仅有的几项睡眠行为与近视发展的队列研究中,没有直接的证据表明睡眠行为可能与近视发展相关,但由于上述各种复杂因素的存在,认为需要更多样本来源的队列进一步研究论证。在生物学机制中,具有稳定昼夜节律的睡眠行为可能是近视的保护性因素,其受褪黑素和多巴胺的调节。和褪黑素相关的昼夜节律、多巴胺等与近视的直接关系已被证实,但褪黑素与近视的潜在联系仍缺乏直接证据。
另外,基于昼夜节律对眼球生长发育的重要作用,睡眠已被证实能够影响认知、情绪等[52-54],在儿童及成人中均发现睡前使用电子设备能够影响睡眠[55-56],因此保证儿童充足的睡眠、杜绝睡前使用电子设备等,对于青少年近视防控及健康发育有重要意义。睡眠与近视相关性的研究大多数都集中在东亚地区,但睡眠与近视均存在种族上的差异[12,57],需要对不同种族进一步研究。近年来,Ostri团队通过让儿童和成人佩戴客观监测设备均观察到眼部参数的昼夜节律变化[41,58];Jackson等[57]使用睡眠监测设备结果指出,人们自我报告的习惯性睡眠往往高于实际监测睡眠。因此,未来客观监测设备的应用能促进研究的科学性,对于研究对象的同质性转化、研究标准的统一性具有潜在价值,如确定对近视有保护作用的睡眠时间范围、明确睡眠过程各睡眠相的分布以减少问卷的主观偏倚、统一夜间光照水平等。在基础研究中,以褪黑素为研究中心的睡眠机制与近视之间的关系仍缺乏直接证据,这些均需要进一步深入研究。
总之,近视与睡眠行为之间有着潜在的联系,睡眠时间不足可能是近视发生的危险因素之一,近视不断发展又可能会影响睡眠质量。褪黑素是睡眠行为的基本调节激素之一,褪黑素的分泌量与分泌时间可能会影响近视的发生发展,进一步找到褪黑素与近视联系的直接证据、明确睡眠行为与近视的关系将会推动近视防控工作的有效进行。