小腿肌间静脉血栓的抗凝治疗进展

杨逸成，熊长明

中国医学科学院 北京协和医学院 阜外医院心内科肺血管病中心，北京 100037

小腿肌间静脉丛分布于小腿背侧、腹侧的肌群中，包括腓肠肌内侧静脉、腓肠肌外侧静脉、比目鱼肌静脉等，这些静脉的属支广泛分布于腓肠肌及比目鱼肌并互相交通，形成静脉丛或静脉窦，收集腓肠肌及比目鱼肌的血液后回流至邻近小腿深静脉和下肢主干深静脉[1- 2]。

小腿肌间静脉血栓(calf muscular venous thrombosis，CMVT)是指原发并局限于腓肠肌和比目鱼肌静脉丛的血栓，其形成后可能会向下肢深静脉延续和发展，造成近端深静脉血栓，进而诱发肺栓塞[3- 4]。研究显示，可疑深静脉血栓形成的患者中有23%～41%存在CMVT，而在确诊深静脉血栓形成的患者中，存在CMVT的比例高达47%～79%[5- 6]。由于深静脉血栓形成是造成肺栓塞或术后肺栓塞[7- 8]并且导致猝死[9]的重要危险因素，临床上对深静脉血栓采取积极抗凝的治疗方式已达成共识[10]，我国以王辰院士团队为代表的学者正大力建设全国深静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)的防治管理体系，以期规范深静脉血栓形成和肺栓塞的诊疗，减少疾病负担[11]。然而随着血管多普勒超声的广泛应用和仪器设备的提高[12- 13]，属于远端深静脉血栓的CMVT检出率也越来越高，成为临床常见疾病。CMVT导致VTE风险的大小目前尚无定论，是否需要积极抗凝治疗仍存在较大争议，缺少高级别的临床循证医学证据。

抗凝治疗的争议

目前针对CMVT是否需要抗凝治疗的研究得出的结论并不一致。有学者认为因孤立性CMVT有延展为近端深静脉血栓和肺栓塞的风险，而积极早期的抗凝治疗能够降低风险，使患者获益。Schwarz等[14]的前瞻性非随机对照研究入选84例CMVT患者，给予了为期10 d的加压疗法或肝素抗凝，其中52例患者接受治疗剂量的抗凝治疗，32例患者仅采用加压疗法，随访3个月后发现，接受肝素抗凝的患者未发生深静脉血栓，而25%的非抗凝患者(加压疗法)发生深静脉血栓和复发性CMVT，表明短期的肝素抗凝治疗CMVT安全有效。Gillet等[15]将128例CMTV患者分为3组，分别给予1、3、>6个月的抗凝治疗，并随访抗凝后深静脉血栓和肺栓塞的发生情况，结果发现，在接受1、3、9个月抗凝治疗的患者中，MCVT的再通率分别为54.8%、84.7%、96.0%；初次确诊为MCVT的患者发生肺栓塞的情况并不罕见，在腓肠肌静脉血栓和比目鱼肌静脉血栓患者中肺栓塞的检出率分别为10.3%和4.1%；中期随访结果(平均26.7个月)显示，18.8%的CMVT患者至少发生1次深静脉血栓栓塞复发。该研究结果表明CMVT应至少给予15～30 d的短期抗凝，如果患者存在静脉血栓栓塞的高危因素，应适当延长抗凝时间；若患者存在出血风险，则建议采用加压治疗等非抗凝治疗方式。Lautz等[16]回顾分析了抗凝治疗对CMVT患者血栓发展和发生肺栓塞等预后的影响，结果表明，不抗凝或接受预防性抗凝治疗的患者VTE发生率分别为30%和27%，而接受抗凝治疗的患者仅为12%(P=0.0003)，表明仅预防性抗凝和不抗凝患者的栓塞风险均明显高于治疗性抗凝患者，在患者没有出血风险的情况下应采取全剂量的抗凝药物治疗CMVT。此外，一项荟萃分析共纳入744例CMVT患者，比较了抗凝治疗和不抗凝治疗患者的获益情况，结果表明，抗凝治疗减少了血栓进展的风险和提高了血管再通的概率，但该文章并未对比分析两组之间出血等不良反应，未明确抗凝的获益是否大于弊端[17]。

此外，也有研究指出基于CMVT的特点和抗凝治疗的出血风险，更建议采用加压治疗等非抗凝手段。MacDonald等[18]前瞻性分析了135例CMVT患者，通过3个月的随访发现，未抗凝组中仅16.3%的患者发生血栓延展至相邻胫静脉或腓静脉，同时45.9%患者的静脉血栓在随访期间可自然消退。未抗凝治疗引发深静脉血栓和肺栓塞的概率极低，在恶性肿瘤患者中发生率也仅为3%，因此该研究提出对于CMVT患者可以采用非抗凝治疗。该研究还发现在明确CMVT诊断后的2周内，90.9%的血栓延展情况可通过血管超声发现，超过2周后血管超声监测则很难发现血栓延展情况，因此提出诊断CMVT后2周内需要定期复查血管多普勒超声，以观察血栓延展情况，而超过2周后，进行血管多普勒超声随访的价值将大打折扣。一项纳入了8项随机对照试验和13项前瞻性队列研究的荟萃分析结果显示，孤立性小腿深静脉血栓发展为肺栓塞的发生率为0～6.2%，且无致命性肺栓塞的出现。因此有必要开展孤立性小腿深静脉血栓与肺栓塞的实际风险研究，以期为患者选择适当的治疗方法[19]。Schwarz等[20]将107例出血风险患者分为短期抗凝+加压治疗组和单纯加压治疗组，随访3个月后发现抗凝组和非抗凝组肺栓塞的发生率和血管再通率未见明显差异，短期抗凝治疗并未取得额外临床效果，由此建议治疗CMVT可采用非抗凝方式如间歇充气加压等。一项纳入384例孤立性远端深静脉血栓患者的研究显示，抗凝治疗虽然降低近端深静脉血栓和肺栓塞的风险，但会导致出血风险大大增加[21]。

鉴于此，2016发表的美国胸科医师协会(American College of Chest Physicians，ACCP)抗栓治疗指南[22]中指出，与胫静脉和腓静脉血栓相比，小腿CMVT的危害较小[18，20，23]，可通过超声多普勒密切监测血栓情况；当患者出现严重的临床症状或者存在肌间静脉血栓位置靠近近端静脉、D-二聚体显著升高、血栓广泛形成(例如：长度>5 cm，最大直径>7 mm，涉及多条静脉)和活动性癌症等高风险因素时，建议抗凝治疗；对于出血高风险患者应积极监测血栓延展情况，不推荐抗凝治疗。

然而，临床上对孤立性小腿深静脉血栓患者的治疗策略选择仍存在较大差异。Garcia等[24]分析了159例确诊为孤立性小腿深静脉血栓患者的治疗方式，结果发现美国石溪大学医学机构的临床工作者大多选择抗凝治疗策略，而未基于患者的危险因素选择更为合适的治疗策略。孤立性小腿深静脉血栓形成的自然病史证据不足，可能一定程度上解释了临床上的争议性和多样化治疗策略，仍需更严格随机对照试验研究来评估当前治疗策略的有效性和安全性。

抗凝疗程

对于需要抗凝的孤立性CMVT患者，抗凝治疗的持续时间仍缺乏共识，需要更多的前瞻性大样本量研究以提供更多临床证据。抗凝治疗预防血栓进展的同时应警惕出血等不良事件的发生，因此，抗凝时间的长短选择显得尤为重要。

Schwarz等[14]提出10 d的短期低分子量肝素抗凝对于治疗CMVT患者是获益的，抗凝组用低分子量肝素抗凝治疗10 d，随访3个月未发现深静脉血栓形成，可以防止进一步的血栓栓塞并发症。此后，Schwarz等[20]又在一项具有107个样本量的前瞻性研究中提出，10 d的低分子量肝素抗凝治疗与单纯的加压治疗相比，在深静脉血栓和肺栓塞的预防效果上不具备优越性。该研究通过3个月的随访发现，接受短期抗凝的患者中有3.7%发现血栓进展，而在未抗凝患者中血栓进展的比例也仅为3.8%。这两项研究结果存在相互矛盾的地方，推测原因可能是前者纳入的是住院患者，存在更多静脉血栓形成的高风险因素，因此在这个研究中抗凝效果突出。总结两项研究结果，10 d的短期肝素抗凝是否有效未有定论。

Galanaud等[25]研究显示，其纳入的CMVT患者中超过75%采取抗凝治疗后疼痛出现缓解，并且3个月的随访发现血栓复发率低。该研究提出对于血栓形成的高风险人群，如活动能力差、高凝状态、癌症患者等来说，应至少抗凝1个月，复查血管多普勒超声来确定是否可以停止或继续治疗[3]。

抗凝时间过长会增加出血风险，抗凝治疗时间过短可能会导致CMVT患者发生深静脉血栓[15，26- 27]。如果CMVT患者抗凝治疗时间恰当，既可以减少深静脉血栓的复发率，又能降低长期抗凝所带来的潜在出血风险[28]。因此，CMVT患者理想的抗凝时程仍需要更多具有说服力的研究数据来证实。澳大利亚和新西兰血栓形成和止血协会指南建议，对于已经去除血栓形成危险因素的远端深静脉血栓患者，需使用口服抗凝药6周治疗；而对于危险因素持续存在的患者，抗凝疗程需达到3个月[29]。ACCP指南建议，存在血栓形成高风险因素的患者应抗凝至少3个月[22]。

总结与展望

孤立性远端深静脉血栓(isolated distal deep vein thrombosis，IDDVT)包括发生在膝关节平面以下的胫前静脉、胫后静脉、腓静脉和肌间静脉血栓，具有发展为近端深静脉血栓和肺栓塞的风险，常因其症状隐匿未引起足够重视。2019年底，上海市制定了《孤立性远端深静脉血栓诊疗建议》，提出IDDVT患者首选至少3个月的治疗性抗凝[30]。笔者认为，相较于孤立性胫前静脉、胫后静脉和腓静脉血栓等IDDVT，孤立性CMVT向近端深静脉延展和发展为肺栓塞的风险较低[3]，应积极评估患者血栓进展的风险后再决定其治疗方式。对于低风险人群，如无长期制动、非肿瘤、脑卒中患者、血液非高凝状态和D-二聚体阴性者选择间歇通气加压、适当运动和多普勒超声密切监测等治疗策略优于抗凝治疗[31]。同时应通过多普勒超声密切监测CMVT患者2周[18]，当超声提示血栓延展至近端深静脉时，在排除高出血风险的情况下首选抗凝治疗；对于血栓形成高风险人群或出现临床症状的患者，在排除出血高风险后即可开始抗凝治疗，建议疗程至少为3个月，并根据超声多普勒检查结果以明确结束或继续抗凝治疗[3，22，30]。

非孤立性CMVT患者明确低出血风险后应首选抗凝治疗；对于出血高风险的患者而言，抗凝治疗并非首选方式，而应该通过间歇通气加压、穿弹力袜等方式预防和治疗，同时多普勒超声需密切监测血栓延展情况以评估造成VTE的风险大小。先前研究为避免具有抗凝禁忌证患者的血栓进展或脱落，推荐行下腔静脉滤器置入术。但最新的一项多中心研究发现，严重创伤患者预防性放置腔静脉滤器在早期可降低肺栓塞或死亡的发生率，但90 d时症状性肺栓塞或死亡的发生率并不会低于未放置过滤器患者[32]，而且下腔静脉滤器长期植入能带来许多并发症[33]。对于CMVT患者，并不建议行下腔静脉滤器置入术[30]。

总之，CMVT抗凝治疗的研究存在以下问题和挑战：(1)目前仍然缺乏多中心、大数据的随机对照试验论证抗凝治疗的获益或者风险；(2)现有的研究中对于抗凝时限的建议未达成共识，仍需更多的临床试验数据提供支持，此外对于抗凝时剂量和抗凝药物的选择也需进一步探讨。希望能随着研究的不断深入，进一步明确CMVT的抗凝效果、安全性、抗凝的疗程以及抗凝药物的选择，为患者带来福音。