磁共振动脉自旋标记技术在肾脏灌注评估中的应用进展

徐乐吟，来志超，冯 逢，刘 暴

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 1血管外科 2放射科，北京100730

肾脏的组织灌注是指其毛细血管床水平的血流，通常用ml/(100 g组织·min)来定量描述[1]。肾脏灌注是氧气和营养物质运输的基础，对于维持肾脏功能有重要意义。肾脏灌注的定量评估能够帮助临床医生从组织灌注的层面认识肾脏疾病的病理生理改变，评估肾脏功能的情况。然而，目前临床上应用的肾脏灌注评估方法大多需要注射对比剂或放射性标记物，因药物潜在的损伤风险，使其在肾脏疾病患者中的应用受到一定限制。动脉自旋标记技术(arterial spin labeling，ASL)基于磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)，完全无创，无需注射外源性对比剂，在临床上具有广泛的应用前景。本文简要介绍这一技术，并就其目前的临床应用进展进行综述。

ASL技术简介

ASL是一种无创定量测量组织灌注的MRI技术，它以动脉血中的水作为内源性的对比剂[1-2]。一次基础的ASL测量需要至少两次T1序列信号采集。在动脉血进入特定组织前，使用射频脉冲改变血液中水的纵向磁化，采集得到标记图像。另外，在不对动脉血进行外加干扰的情况下，采集得到对照图像。这两次采集中，动脉血的磁化准备是唯一的变量，将两次T1信号相减就可得到灌注加权成像。通过计算模型，可将信号差转化为实际的血液灌注，得到定量的灌注图像。

目前常用的标记策略主要包括脉冲动脉自旋标记(pulsed ASL，PASL)和准连续动脉自旋标记(pseudocontinuous ASL，pCASL)两种。目前，肾脏灌注评估的最佳标记策略尚未达成共识。尽管在脑ASL中，pCASL是公认的最佳标记方法，但受到血管搏动等影响，pCASL对主动脉的标记效率有所下降[1]。只有一项研究比较了标记策略对肾脏灌注测量的影响，Harteveld等[3]用PASL和pCASL两种标记策略对同一组健康志愿者的肾脏灌注进行重复测定，结果显示PASL测得的相对灌注加权信号更强、信噪比较高，同时可重复性更佳。然而，各标记方法在肾脏灌注中的标记效率优劣仍需更多证据证实。

ASL的读出序列主要分为2D和3D两大类。回波平面成像和平衡稳态自由悬进成像是两种肾脏灌注中常用的2D序列。尽管这些方法测量时能够覆盖整个肾脏，但存在读出时间长、易受能量沉积的影响等问题，对局灶性病变的测量受限。近年出现的3D序列包括梯度自旋回波和快速采集弛豫增强等，具有信噪比较高、背景抑制效果好、可在不同层面维持恒定的标记后延迟时间(post-labeling delay，PLD)(即标记与信号采集之间的时间间隔)等优点。这些序列的主要问题是T2衰减导致的图像模糊[1]。2D和3D方案各有优劣，可根据实际应用情况进行选择。

此外，传统ASL测量使用的是单PLD法，由于只对固定的PLD进行测量，对于血流达峰时间延长的患者，单PLD法可能低估其血流灌注水平。因此，多项研究应用多PLD法，不仅能够更准确地测得肾脏血流灌注的峰值，且能获得血流随时间的变化曲线，研究不同患者血流达峰时间的差异[3- 6]。但这种方法会增加扫描时间，减少每个PLD的扫描次数，可能降低信噪比、增加运动伪影，对ASL技术提出了更高的要求[1]。

现有肾脏灌注评估技术与ASL比较

目前，研究报道可用于肾脏血流灌注评估的技术包括微球法、血浆对氨基马尿酸清除率、增强CT、核素闪烁显像、动态增强MRI等，但以上各种方法均具有一定的局限性[2]。微球法可用于评估组织灌注，但由于其分析依赖尸体解剖，只能应用于动物实验。血浆对氨基马尿酸清除率可以反映肾脏的血流量，但其排泄并不完全，可能导致肾脏血流量被高估；同时，这种方法无法研究肾脏皮质和髓质的灌注水平差异[7]。核素闪烁显像的空间分辨率较低，可重复性差，且存在一定辐射。动态增强CT也可用于评价肾脏灌注，但需要使用大量的造影剂，在肾功能损伤的患者中应用受限[8]。动态增强MRI使用的钆造影剂有导致肾脏纤维化的风险，在慢性肾脏病的患者中应用受限[9]。

相比以上技术，ASL无需注射外源性对比剂，完全无创，具有潜在的广泛应用前景。已有多项研究将ASL与其他灌注评估技术进行比较，结果显示ASL是一种肾脏灌注评估的有效方法。Artz等[10]使用微球法和ASL对猪的肾脏灌注进行比较，给予猪乙酰胆碱和异氟烷两种药物后，两种方法测得的肾脏灌注值呈现相同的变化趋势，相关性较好(R=0.81)；但两种技术的结果具有系统性误差，可能与ASL使用的动力学模型以及微球法本身的准确性有关。Ritt等[11]将ASL测得的肾脏灌注与对氨基马尿酸清除率进行比较，研究对象为代谢综合征患者，结果表明ASL与对氨基马尿酸清除率中度相关(R=0.575)。Shimizu等[12]研究表明ASL测得的肾脏灌注与99mTc-MAG3 闪烁显像测得的有效肾血浆流量结果具有相关性。多项研究探索了ASL与动态增强MRI测得的肾脏灌注值之间的关系，证实这两种方法测得的肾脏灌注值是相似的[6，13]。

大量研究证实，无论是同一次就医(组内相关性0.62～0.98，变异系数3%～18%)，还是短期内的不同次就医(组内相关性0.85～0.97，变异系数4%～13%)，ASL对肾脏皮质灌注的测量均具有较好的可重复性[14- 19]。研究对象包含了多种类型，健康志愿者、高血压、狼疮肾炎、肾移植患者等。另一方面，ASL对肾脏髓质灌注的测量可重复性欠佳，各项研究结果具有较大的差异(同一次就医：组内相关性0.27～0.94，变异系数3%～43%；不同次就医：组内相关性0.13～0.96，变异系数4%～37%)。可能的原因包括髓质本身灌注水平低导致的信噪比较低、更长通过时间导致的信号丢失等[2]。

目前，ASL测量肾脏灌注仍存在一些问题。首先，由于ASL测量过程中至少需要两次信号采集，呼吸导致的肾脏移动是影响成像质量的一大原因。减小运动影响的方法有呼吸触发、磁共振导航、快照、背景抑制、信号平均、图像配准等，如何综合应用以上方法有待进一步研究[1]。ASL应用于肾脏的最佳标记策略、读出方案、数据处理模型等尚未达成共识。此外，目前感兴趣区域的选择大多依赖于人工勾画，具有较大的误差。这些技术问题的存在可能阻碍ASL在临床上的广泛应用。

ASL在肾脏灌注评估中的应用进展

ASL评估健康人群肾脏灌注ASL用于健康人群的肾脏灌注水平测量，已见多项研究报道。一篇系统性综述纳入了53项研究，报道健康志愿者的肾脏皮质灌注水平为139～427 ml/(100 g·min)[2]。健康志愿者的肾脏灌注水平受年龄等因素影响，Shimizu等[12]研究不同年龄段的健康志愿者的肾脏灌注，发现老年人(平均64.8岁)的肾脏灌注较年轻人(平均27.0岁)显著降低[老年人(117.42±24.03)ml/(100 g·min)比年轻人(57.68±38.37)ml/(100 g·min)，P<0.05]。

健康人的肾脏灌注受多种因素影响，如水负荷、静脉输液等。Wang等[20]的研究证实，静脉注射20 mg呋塞米后，肾脏皮质灌注由基线(66.59±41.19)ml/(100 g·min)降至(314.33±48.83)ml/(100 g·min)(P=0.04)，髓质灌注由基线(118.59±24.69)ml/(100 g·min)降至(97.38±18.40)ml/(100 g·min)(P=0.01)。Chowdhury等[21]通过一项随机对照临床试验比较了生理盐水(氯离子浓度154 mmol/L)和复方电解质溶液Plasma-Lyte 148(氯离子浓度98 mmol/L)两种静脉注射的液体对肾脏灌注的影响。静脉输注生理盐水后30 min内，肾脏皮质灌注逐渐下降，但输注复方电解质溶液的志愿者肾脏皮质灌注有轻度增加，两组差异具有统计学意义(P=0.008)。Chowdhury等[22]的另一项随机对照临床试验则将6%的羟乙基淀粉分别溶于生理盐水和平衡盐溶液中，比较两种液体的静脉输注对肾脏皮质灌注的影响，结果表明6%羟乙基淀粉+平衡盐的输注能在短时间内提升肾脏皮质的灌注水平，显著高于生理盐水组(P=0.033)。Haddock等[23]利用ASL研究握力试验对肾脏灌注的影响，提示握力试验期间肾脏皮髓质的灌注均有一定程度的下降，这可能与交感神经兴奋相关。

ASL评估急性肾损伤急性肾损伤是指肾脏排泄功能急剧下降导致代谢产物如尿素、肌酐等在体内积聚的临床综合征。急性肾损伤的病理机制主要是肾脏组织急性损伤和血供之间的不平衡。Dong等[24]将急性肾损伤患者与健康志愿者比较，证实急性肾损伤患者的肾脏皮质灌注存在明显的下降[急性肾损伤患者(398.8±19.7)ml/(100 g·min)比健康志愿者(291.8±47.1)ml/(100 g·min)，P<0.01]；患者肾脏髓质的灌注也较健康人有小幅下降[急性肾损伤患者(118.0±19.8)ml/(100 g·min)比健康志愿者(105.7±17.0)ml/(100 g·min)，P<0.01]。Liang等[25]建立了一个小鼠造影对比剂诱导的急性肾损伤模型，利用ASL监测小鼠注射对比剂后肾脏灌注逐渐下降和缓慢恢复的过程。48 h后小鼠的肾脏皮质灌注降至最低的(92.99±4.51)ml/(100 g·min)，较基线(122.62±6.53)ml/(100 g·min)下降20%以上(P<0.05)。

ASL评估慢性肾脏损伤慢性低氧是目前公认的慢性肾脏病发病机制之一，Prasad等[26]利用ASL技术比较慢性肾脏病3期的患者与健康人群的肾脏灌注水平，证实慢性肾脏病患者确实存在肾脏皮质灌注减低的现象[(109.54±25.38)ml/(100 g·min)比(203.17±27.47)ml/(100 g·min)，P<0.001]。随着慢性肾脏病进展，ASL测得的肾脏灌注逐渐降低，且与估测肾小球滤过率具有相关性(R=0.52～0.85)[27- 30]。

ASL对其他疾病继发的肾脏病变也有一定评估作用，包括代谢综合征、糖尿病、心衰、高血压等。Ritt等[11]将ASL用于研究替米沙坦对代谢综合征患者的治疗作用，结果显示2周的替米沙坦治疗使患者肾脏皮质灌注由(253±20)ml/(100 g·min)提升至(268±25)ml/(100 g·min)(P=0.020)，对氨基马尿酸测得的肾血浆流量结果也进一步证实该药的治疗效果。Brown等[30]利用ASL研究糖尿病患者的肾脏灌注水平，结果表明糖尿病患者的肾脏皮质灌注较健康人显著下降，且与估测肾小球滤过率呈正相关(R=0.70)。肾功能不全是慢性心衰患者的常见并发症，其可能的病理机制包括肾脏灌注减低、慢性肾实质损伤等；Breidthardt等[28]利用ASL进行研究，发现伴有或不伴有肾功能不全的心衰患者具有相似的肾脏皮质灌注水平(P=0.27)，也提示低氧并不是导致心衰患者肾功能降低的主要原因。ASL也可用于研究药物对肾脏血流动力学的影响，Schneider等[31]利用ASL研究阿利吉仑这种肾素阻滞剂对肾脏的影响，证实其能够小幅提高肾脏的组织灌注，但这种效果在停药后是完全可逆的。

ASL评估肾血管疾病肾血管疾病可能导致慢性的肾脏缺血，ASL等肾脏灌注测量技术可用于疾病严重程度的评估。早在1995年，ASL就被尝试用于肾动脉狭窄的诊断中，Wielopolski等[32]利用3D的STAR序列(ASL序列之一)对肾动脉进行检查，报道了这一技术对显示肾动脉、尤其是肾内的分支动脉的良好效果。Spuentrup等[33]利用类似的方法研究了肾血管疾病的患者，证实这种技术具有高空间分辨率、高对比度，可在无外源性对比剂的条件下完成肾动脉狭窄的诊断。此后，Michaely等[34]用ASL对肾脏组织灌注进行定量检查，比较肾动脉狭窄患者和健康人，提出ASL测得的灌注值可辅助判断患者的肾血管情况，特异性和敏感性可达99%和69%。Fenchel等[35]按肾动脉狭窄的严重程度对患者进行分组，发现只有狭窄程度达70%以上的患者，肾脏皮质灌注存在显著下降，提示ASL可用于肾动脉狭窄的严重程度评估。

ASL评估肾肿瘤对于肾肿瘤患者，其肾脏肿物的灌注水平可能与其病理类型相联系，ASL有望成为其鉴别诊断的辅助技术之一。Pedrosa等[36]利用ASL技术对伴有肾功能损伤的肾肿物患者进行评估，部分肾脏肿物能够通过ASL检出，其灌注水平相对其余肿物较高(P=0.015)，且病理检查证实能够通过ASL检出的肿物多为恶性或异型上皮增生，因此，ASL可用于评估肾脏肿物的血供，并从中筛选出需进一步检查的患者。ASL技术还可用于分析不同病理类型的肾脏实性肿物的灌注水平。有研究者对肾肿瘤患者进行ASL检查，并与其组织病理学检查结果结合进行分析，对比发现，肾透明细胞癌、肾嫌色细胞癌、乳头状肾细胞癌、无法分型的肾细胞癌、肾嗜酸细胞瘤等病理类型之间灌注水平差异均有统计学意义，平均灌注在(27.0±15.1)ml/(100 g·min)～(373.9±99.2)ml/(100 g·min)[37- 38]。郭文彬等[4]利用多期相ASL技术测量肾肿瘤患者的双侧肾脏灌注，发现患侧肾(166±23)ml/(100 g·min)的灌注水平显著高于健侧肾(136±11)ml/(100 g·min)(P<0.001)，同时发现患侧肾具有血流达峰时间缩短的特点。Zhang等[39]同时将ASL和动态增强MRI两种技术用于肾透明细胞癌患者，ASL测得的灌注值与动态增强MRI测得的Ktrans、Kep等参数具有相关性，可一定程度上反映肾透明细胞癌的微血管密度。此外，温成龙等[40]将ASL用于评估肾癌患者肾部分切除术前后的肾脏血流灌注变化，结果表明残余肾的血流灌注在术后显著增加。

ASL评估肾移植肾移植的供体和受体均可应用ASL技术对其肾脏灌注进行评估。Lanzman等[41]将肾移植术后的患者根据移植肾功能进行分组，过去4个月内移植肾功能稳定的患者[平均(304.8±34.4)ml/(100 g·min)]和过去3周内进行移植的肾功能良好的患者[平均(296.5±44.1)ml/(100 g·min)]具有相似的肾脏灌注水平，但急性肾功能恶化的患者肾灌注水平[平均(181.9±53.4)ml/(100 g·min)]显著低于前两者(P<0.001)。移植肾功能与肾脏灌注水平也有一定的相关性(R=0.59～0.64)[42- 43]。Niles等[44]的研究纳入了15对肾脏捐献者和肾移植患者并跟踪随访，2年内肾脏捐献者的自体肾皮质灌注水平缓慢下降，均值较捐献时下降10%以上；而2年后肾移植患者移植肾的皮质灌注水平较基线可下降30%以上，而氯沙坦治疗可改善这种情况，氯沙坦治疗的患者肾脏皮质灌注下降约为20%(P<0.05)，为肾移植患者的药物治疗研究提供了一种新的评价手段。

总结与展望

目前，磁共振动脉自旋标记技术已被广泛用于肾脏灌注评估，其可靠性和可重复性已得到认可。该技术完全无创，能够有效反映肾脏的血供变化，且能提供单侧肾脏、皮髓质或局灶性病变的灌注信息，适用于多种疾病研究，已被用于健康人、急性肾损伤、慢性肾脏病、肾血管疾病、肾肿瘤、肾移植等患者的肾脏灌注评价，进一步揭示疾病的病理生理机制。其作为一种灌注评估手段，也可作为药物以及肾脏相关手术的评价标准之一，为各类疾病的治疗方案探索提供帮助。如何进一步利用ASL对患者进行病情评估，研究疾病发生发展过程中肾脏灌注的变化，从而指导治疗、改善预后，仍是值得研究的问题。目前，该技术存在易受呼吸影响、信噪比不理想等缺陷，标记策略、读出方案等也存在一定改进空间，肾脏灌注测量的最佳技术方案未达成共识[1]。但随着技术的不断进步，动脉自旋标记技术在肾脏疾病研究及临床应用中具有广阔的应用前景。