超声组学在乳腺肿瘤诊治中的应用进展

张迪，刘杰夫，崔新伍，倪雪君*

1.南通大学附属医院医学超声科，江苏 南通 226000；2.华中科技大学同济医学院附属同济医院超声影像科，湖北 武汉 430030； *通信作者 倪雪君 dyfnxj213＠163.com

乳腺癌是威胁全球女性健康的最常见的恶性肿瘤和癌症相关死亡的首要原因[1]。早期精准诊疗对提高乳腺癌患者的生存率至关重要。超声具有无辐射、低成本、实时成像和易于进行介入操作等特点，是诊断乳腺病变的重要影像学方法之一[2]。然而，常规超声对操作者经验的依赖程度很高，缺乏对图像特征的定量分析，导致重复性和客观性不足[3]。近年来，超声组学在肿瘤学领域迅速发展，为临床决策提供了潜在的支持[4-5]。本文拟对超声组学的基本工作流程及其在乳腺肿瘤诊治中的应用进展进行综述。

1 超声组学的流程

超声组学是将包含肿瘤病理生理学相关信息的数字化的医学超声图像转换成可挖掘的高维数据，通过对图像定量分析揭示肿瘤病理特征与超声图像特征之间的关系[6]。超声组学使用独特的成像算法对疾病进行量化，从而进行分子水平的疾病诊断、预测和预后评估，其主要工作流程包括数据收集、勾画感兴趣区（ROI）、特征提取及模型建立。

1.1 数据收集 当研究任务（预测目标）确立后，首要的工作是收集大量的医学超声图像和对应的临床病理数据，根据研究设计的不同，图像数据的收集可能是前瞻性或回顾性的；根据数据的来源，又可分为单中心或多中心研究。多中心研究的数据收集需要参与的医院及科室达成一致的成像协议和图像采集标准，如相同的机器型号、探头频率、图像的成像条件等，避免因为成像参数的差异产生不同条件的原始数据，降低组学研究的可重复性的概率，从而使组学特征之间的直接比较变得困难[7]。因此，获取标准化的高质量超声图像是超声组学的首要关键条件。

近年，欧洲核医学协会（European Association of Nuclear Medicine，EANM）、核医学与分子成像学会（Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging，SNMMI）和北美放射学会（Radiological Society of North America，RSNA）等组织在规范化图像采集和重建中正在进行的努力和图像生物标志物标准化倡议的提出，均旨在提高图像采集的标准化和成像分析的可重复性[8-9]，图像生物标志物标准化倡议提供基于共识的报告指南、基准数据集和基准值、特征命名和定义等，并涉及图像处理及分割、插值、灰度离散化等一系列的标准化。也有学者建立了放射组学质量评分[10]，内容包括但不限于是否有标准的影像协议、是否有稳健的图像分割、模体、区分度及临床应用的可能性等，以进一步规范化评估组学研究。

1.2 ROI的勾画与图像分割 图像分割是将图像分成具有不同特质的区域，确定病灶目标即ROI的轮廓范围。可采用自动分割、半自动分割或手动分割方法，这一步通常耗时较多，且具有挑战性。目前关于ROI的分割尚无公认的“金标准”。近年来，由于深度学习的开发，自动或半自动的分割方法较单纯的手动分割具有更高的效率和精度[11]。半自动分割是目前最广泛认可的分割方法，先由计算机辅助系统进行边缘的判定勾画，操作者再进行细微修改，从而节省时间和精力。然而对于弥漫性或多发性病灶，当病变形态、回声及边界难以明确时，自动分割可重复性较差，仍需专家进行手动分割。

Lee等[12]提出无分割的组学方法，与依赖于预定义特征集的分割方法不同，无分割方法可以利用表示学习技术，直接从可用数据中学习解释性特征，不仅可以避免耗时耗力的详细分割操作，也可以防止图像分割后肿瘤周围信息的丢失，在临床实践中有极大的应用潜力。

1.3 图像特征的提取和选择 利用计算机算法从选定的ROI自动提取组学特征。通常提取的组学特征可以分为4个部分：形态特征、一阶特征、二阶特征和高阶特征[5]。形态特征包括病灶形态、大小和边界等，通常捕获病灶的直观特点。一阶特征指从图像中提取的灰度信号强度值，包括平均像素信号值和峰度等，描述了病变的直方图特点，但通常不包括空间信息。二阶特征即纹理特征，包括相邻像素的灰度强度，可以反映肿瘤的内部异质性和复杂性。高阶特征是通过在多维空间中应用和调整滤波器描述信号强度值的局部空间组织。对于不同的研究目的，挖掘的特征内容也不同。这些特征可用于区分肿瘤间的异质性，为研究者提供较为全面的肿瘤表型。

特征提取后通常需要识别冗余信息，筛选出高相关性的稳定特征，并进行特征的归一化，可以避免模型的过度拟合和均衡特征的权重，防止某些特征占据过大或过小的权重。特征选择方法通常分为3种：①过滤方法。即利用一定的机器学习模型，获得各特征的权 重系数，并根据权重系数的排序选择特征，如信息增益、相关系数等。②包裹方法。从原始特征集中连续选择特征子集进行模型训练，根据模型的性能对选择的特征子集进行评价，直至挑选出最佳特征子集，如递归特征消除。③嵌入方法。将特征选择融入学习器训练过程，两者在相同的优化过程中完成，如岭回归。

1.4 模型建立和评估 特征选取后，超声组学常用的建模模型包括Logistic回归模型、监督分类器、随机森林、支持向量机（support vector machine，SVM）、人工神经网络、聚类分析等[13]，其中Logistic回归模型简单易行，是目前最常用的监督分类器。模型建立后，需根据研究目的进行验证评估和参数调整[14]。若模型在训练集、验证集中的准确度均很低，称为模型欠拟合，需采取模型优化、添加新特征、减少权重正则化等措施加以纠正。当模型在训练集的准确度很高，但应用到验证集准确度很低时，称为模型过拟合，需采取措施，如获取更多的训练数据、进行数据清洗、筛选特征数目和增加权重正则化，其中获取更多的训练数据最关键、有效。只有当内部和外部验证结果均令人满意时，该研究才能判为成功。

2 超声组学应用于乳腺肿瘤

2.1 超声组学对乳腺良、恶性病变的鉴别诊断 目前，乳腺影像报告和数据系统（breast imaging reporting and data system，BI-RADS）的制订和应用将乳腺病灶的超声特征描述和最终的评估分类标准化，以提高影像诊断效能[15]。然而，由于一些超声特征可同时存在于恶性或良性病变中，这些特征的多样性和操作者的主观性可能导致最终诊断存在差异[16]。目前已有一些研究[17-18]尝试探索超声组学方法在鉴别乳腺良、恶性病变中的潜在价值。Fleury等[17]基于BI-RADS标准提取10个主要的超声组学特征，并分别运用包括SVM、决策树（decision tree，DT）、多层感知器（multilayer perceptron，MLP）、线性判别分析（linear discriminant analysis，LDA）和随机森林5种机器学习分类器，将206个病变分为良性或恶性，结果显示病灶边缘和病灶方向（纵横比）是所有机器学习算法的最佳特征。在受试者工作特征曲线下面积（AUC）中，AUC最大的分类器为SVM（AUC=0.840）。显示基于超声组学的机器学习使用并量化的BI-RADS特征有助于对乳腺病变的良恶性进行鉴别诊断。

肖榕等[19]回顾性分析362例乳腺肿瘤的灰阶超声图像，并从中提取396个超声组学特征，采用最大相关-最小冗余特征选择及最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）筛选出15个关键特征构建超声组学模型，该模型在训练组和验证组中诊断乳腺良、恶性病变的AUC值均为0.84，模型预测性能相当于具有10～12年相关工作经验的医师水平，显著高于具有4～5年相关工作经验的医师水平，但低于具有25～30年相关工作经验的医师水平，具有较高的预测性能。Lee等[20]对496例乳腺癌的超声图像进行半自动分割，并通过LASSO回归方法对超声组学特征进行筛选，使用筛选后的23个组学特征构建超声组学模型，将该模型与使用多变量Logistic回归建立的术前临床病理模型相结合，合并后的模型在训练组和验证组中的AUC值分别为0.858和0.810，具有良好的预测性能。以上研究表明，超声组学能够明确肿块的恶性潜能与图像特征之间的相关性，具有良好的肿瘤诊断前景。

2.2 超声组学预测乳腺癌腋窝淋巴结转移 腋窝淋巴结状态评估是临床选择乳腺癌手术治疗方案和预后评估的重要指导依据[21]。传统的淋巴结活检具有侵袭性，易引起并发症，因此如何准确、无创地评估腋窝淋巴结受到关注。

Qiu等[22]将超声组学特征与乳腺癌超声图像显示腋窝淋巴结特征相结合，发现采用LASSO和岭回归方法的放射组学模型能利用原发病灶的超声特征预测腋窝淋巴结转移。Gao等[23]通过对T1/T2浸润性乳腺癌患者乳腺原发病灶进行超声组学分析，建立了评价腋窝淋巴结状态的预测诺模图，该诺模图基于多变量Logistic回归结果，结合超声组学评分与患者年龄和病灶大小，在训练队列中的AUC值为0.846，在验证队列的AUC值为0.733。

Zheng等[24]采用基于深度学习的超声影像组学方法提取乳腺癌患者的常规超声和剪切波弹性成像的高通量特征参数，并联合临床病理特征建立模型，以预测早期乳腺癌患者腋窝淋巴结状态，结果表明该模型在预测无腋窝淋巴结转移（N0）与存在淋巴结转移[N+（≥1）]时AUC值为0.902，并且能进一步预测淋巴结转移负荷，在预测1～2个[N+（1～2）]或≥3个[N+（≥3）]腋窝淋巴结转移中，AUC值可达0.905，提示超声组学可能是淋巴结阴性乳腺癌患者早期筛查淋巴结转移的有效替代方案，可以减少不必要的淋巴结活检及相应的术后并发症，同时也可以作为一个重要的临床决策支持工具。

2.3 超声组学预测乳腺癌的分子生物学特性 乳腺癌的分子生物学特性与临床治疗方式的选择及预后密切相关。目前，乳腺癌分子分型的检测主要依靠病理样本的免疫组化检查，但由于肿瘤细胞的异质性，同一肿瘤组织的不同区域检测结果可能不同，导致最终的肿瘤分子分型存在不确定性[25]。超声组学可以从成像数据中发现难以挖掘的隐藏信息，这些信息与肿瘤的基因和表型相关，可以预测肿瘤的分子生物学特征。三阴性乳腺癌较其他分子分型乳腺癌的侵袭性更强，恶性程度高，早期准确诊断对于三阴性乳腺癌的预后至关重要。Lee等[26]使用灰度共生矩阵和灰度行程矩阵对超声图像进行纹理特征提取，构建715例纤维腺瘤和186例三阴性乳腺癌的超声组学评分，结果显示具有良好的鉴别能力。为消除机器对特征提取的影响，Lee等[26]对经Philips iU22机型检查的患者亚组单独开发了更详细的放射组学评分，发现肿瘤的病理分级和分子受体状态对超声表现有一定的影响，以纹理分析为基础的超声组学可以提示肿瘤的异质性。王瑛等[27]探讨了超声组学方法在区分浸润性乳腺癌中三阴性乳腺癌与非三阴性乳腺癌的价值，使用最终提取的4个关键组学特征构建了超声影像组学标签，该标签在训练集和验证集中预测三阴性乳腺癌的AUC均＞0.84，提示超声组学能进一步提高治疗前三阴性乳腺癌的诊断效能。

Guo等[28]根据BI-RADS分类将提取到的乳腺癌463个超声组学特征转换为形态、边缘、边界、回声模式、病灶后方回声和钙化共6个超声图像特征，结果表明回声模式预测乳腺癌分子分型的效果最好，AUC值可达0.738。Jiang等[29]采用深度学习方法从1 275例原发性乳腺癌超声图像中提取特征，以预测4种不同的乳腺癌分子亚型，构建的深度卷积神经网络（DCNN）模型在2个外部独立测试集中预测每个子亚型的准确度分别为80.07%～97.02%和87.94%～98.83%，并且DCNN在区分luminal分型和非luminal分型方面也具有良好的诊断性能，在2个测试集中的精确率分别为93.29%和88.21%，表明深度学习DCNN模型能有效预测乳腺癌分子亚型，并为癌症患者的进一步管理提供依据。

2.4 超声组学评估乳腺癌的治疗效果 目前新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）是晚期乳腺癌的常规治疗方法，可以使肿瘤缩小，从而进行保乳手术。DiCenzo等[30]的一项多中心研究对术前经NAC治疗的晚期乳腺癌患者进行定量超声检测并提取组学特征，使用灰度共生矩阵对于提取的6个定量超声特征进行纹理分析，根据患者对NAC的临床病理反应分为有反应组和无反应组，该研究提出的机器学习算法预测患者对NAC有无反应的准确性可达87%，提示超声组学分析可在治疗开始前用于风险分层和指导治疗方案的选择。李蔓英等[31]探讨基于乳腺癌灰度超声的组学特征对NAC效果的预测价值，共6个超声组学特征纳入Logistic回归模型，其模型结果预测乳腺癌NAC临床应答的AUC为0.88，可能为临床个体化治疗提供参考价值。

3 总结与展望

超声组学作为一门新兴的技术，能提取和分析高维与定量图像特征，更准确、更具体客观地描述和评估肿瘤病灶，在乳腺癌的筛查、诊断、治疗和预后评估中已经取得了一定的成果。临床实践中，超声组学有望为医师提供更可靠的诊断指导，减少超声医师的工作量，缩小地域之间医疗资源的不平衡。

在进行广泛的临床应用前，超声组学仍有一些关键问题需要解决。首先，超声组学最核心的问题在于原始数据的质量和数量。与CT和MRI不同，超声图像的噪声较多，且可重复性较差，图像数据采集的标准化是限制超声组学在“现实世界”临床应用中的关键瓶颈。超声机器的型号、探头频率、图像采集协议与重建设置的异质性和多变性均对通用组学模型的训练提出了挑战。除数据的标准化外，一个成功的组学模型还需足够多的数据集支持模型的集成、处理和分析，达到良好的鲁棒性和泛化能力。目前关于超声组学的大部分研究数据仍为回顾性小样本研究，可能会导致过拟合和过于乐观的结果，还需多中心、大样本的前瞻性研究进行更深层次的探索。

此外，目前的超声组学研究大部分仅通过分析二维超声图像进行肿瘤诊断与评估，尚未对病史、实验室检查指标及其他影像学检查、随访信息等进行整合；同时，联合二维超声、三维超声、弹性成像及超声造影的多模态影像能提供更丰富的图像信息，若将多模态影像和患者临床信息进行汇总并构建临床组学模型，进而得出更全面、准确的诊断结果，将是未来超声组学发展的方向。相信随着影像科医师对组学概念的不断深入了解和多中心标准化大数据的使用，超声组学在乳腺癌的诊断、治疗及预后评估中的应用将具有更大的潜力。