基于MRI的影像组学在阿尔茨海默病中的研究进展

王笑男，李春媚，陈敏*

1.北京医院放射科 国家老年医学中心 中国医学科学院老年医学研究院，北京 100730；2.中国医学科学院北京协和医学院研究生院，北京 100730；*通信作者 陈敏 cjr.chenmin@vip.163.com

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是老年人最常见的痴呆类型，通常起病隐匿，进行性发展，伴有记忆力减退、认知功能障碍及性格行为异常等多种临床症状[1]，早期难以准确诊断及鉴别诊断，容易延误治疗。AD的主要病理学特征为脑内β-淀粉样肽聚集形成神经斑，神经纤维缠结及神经元变性或缺失[2]，目前尚无有效治疗措施可以停止或逆转AD的进展，因此寻找一种可以早期诊断AD的影像学方法，对疾病的准确诊断、早期干预及预后预测尤为重要。影像组学通过高通量提取医学影像图像的灰度、形状、纹理及滤波等特征，利用统计和机器学习的方法，为临床疾病的准确诊断和早期治疗提供依据[3]。近年来，影像组学在神经退行性疾病，尤其是在AD的研究中迅速发展，本文对其基本原理、临床应用及前景进行综述。

1 基于MRI的影像组学概述

影像组学是从医学图像中提取大量特征，进而进行定量描述及定量分析的研究方法，其基本工作流程包括图像采集、图像分割、特征提取、特征选择、模型建立5个步骤[4]。

1.1 图像采集与图像分割 图像采集是影像组学的基础，用于AD的图像可以来自地方医疗机构[5]和（或）公开数据库[6-9]。目前最常用的序列是高分辨率T1WI图像。为了消除不同采集机型及不同扫描参数对图像的影响，可对MR影像进行预处理，包括图像配准、直方图均衡化、三线差值重采样等方法[10]，目前，这些预处理方法的选择标准及适用条件尚无统一定论。

图像分割是将图像分割成特定脑区或提取感兴趣区（ROI）的过程，可采用手动分割、半自动分割和自动分割的方式[11-13]。手动分割准确性高，且对不规则ROI勾画精细，是目前最常用的“金标准”分割方法，但是受观察者经验及主观因素影响，可重复性差、耗时长、效率较低。半自动分割可替代部分人力工作，但需人工校正。自动分割排除人为因素，效率及可重复性大幅提高，但受技术限制，尚无统一的方案和标准。

1.2 特征提取与特征选择 特征提取是影像组学的关键步骤，目前常用的软件包括MaZda[14]、Matlab[15]、FSL[16]、A.K[5]。影像组学特征包括灰度、形状、纹理等。灰度特征又称一阶特征，从灰度直方图中提取，可以获得最大（小）值、范围、均值、四分位间距、能量、熵、一致性等统计量。形状特征可以定量描述图像中目标的几何属性（长短、直径、表面积、体积、球形度等）、统计属性（不变距等）及拓扑属性（孔、连通等）。纹理特征[17]包括灰度共生矩阵、灰度相关矩阵、灰度游程矩阵、灰度区域大小矩阵、局部灰度差分矩阵等。

特征选择又称特征降维，是影像组学模型泛化性的决定因素。特征选择方法包括过滤法、封装法、嵌入法。过滤法不依赖机器学习，不考虑特征的相关性，计算方法简单、速度快，适合高维数据，包括卡方检验、相关系数、最小冗余最大相关等。封装法根据目标函数，选择或排除特征，计算量较大，实际应用较少。嵌入法是实际应用中最常见的方法，可以在计算过程中搜索最佳特征子集，包括决策树、随机森林、最小绝对收敛和选择算法等。

1.3 模型建立与分析 模型建立是影像组学的最终目标。建模方法有Logistic回归模型、支持向量机（support vector machine，SVM）、随机森林（random forest，RF）、卷积神经网络（convolutional neural networks，CNN）等。

1.3.1 Logistic回归模型 Logistic回归模型是最有用的监督分类模型，因其分类方法简单，分类结果合理，在临床应用中很受欢迎。

1.3.2 SVM SVM是一种二分类模型，目的是寻找一个超平面将数据分为两类（有应答及无应答），既可以用于线性可分样本，又可以通过核技巧转化用于非线性可分样本，适用范围较广，在影像组学研究中应用广泛[18]。

1.3.3 RF RF是一个分类决策树概念，由根节点、中间节点和叶节点组成，可以模拟人类的推理过程，其优点是计算复杂程度不高，对中间值缺失不敏感；缺点是容易造成过度拟合。

1.3.4 CNN CNN是一种前馈神经网络，可以不进行图像预处理及特征提取，直接学习对原始图像进行操作，是经典的机器学习方法之一。

2 基于MRI的影像组学在AD 中的临床应用

AD进展是一个连续的过程，从临床前阶段到轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI），进而发展为AD，会持续数年，尤其MCI阶段，尚不满足痴呆诊断标准但已经出现一定程度的认知损害，而大脑萎缩不明显，确诊需要依靠脑组织活检[2]，很难在临床上开展。因此，寻找正常衰老的健康人、MCI及AD患者的影像学差异，尤其确立MCI阶段的影像诊断标志物，建立病程转归的预测模型，并与患者认知障碍程度建立联系尤为重要。

2.1 诊断 海马区是AD进展过程中较早累及的区域之一[19-20]。Sørensen等[21]基于T1WI图像提取海马区纹理，通过SVM法区分正常衰老的健康对照者、MCI和AD患者，结果显示健康对照者/MCI、健康对照者/AD的ROC曲线下面积（AUC）分别为0.724、0.912，证实影像组学具有区分正常衰老的健康对照者与MCI及区分正常衰老的健康对照者与AD的能力。Feng等[22]利用ANOVA软件进一步提取海马头和海马尾的111个有意义的影像特征，将区分AD和健康对照组的AUC提高到0.93，敏感度为84.21%，特异度为88.89%。多项研究证实AD患者认知水平下降与胼胝体萎缩有关[23-24]，范炤等[25]分析78例AD患者及44名健康对照者的三维T1WI图像，手动分割胼胝体并提取385个影像特征，结果证实胼胝体的MR影像纹理特征可以区分AD与健康对照者，AUC为0.720，敏感度为0.792，特异度为0.500。与健康对照者相比，AD及MCI患者组学特征不仅在海马、胼胝体这些已证实与认知密切相关的区域存在差异，多项扩展到全脑不同结构的研究也提示组学特征具有鉴别意义，如基于自动分割的不同脑区[25-26]、脑叶[27-28]及灰质[29]，而不同脑结构可靠的组学特征仍需要大量样本的验证。影像组学能够反映组织内部的异构性，弥补单纯基于肉眼所见的体积、形状、信号变化的不足，提高了AD的诊断准确性，具有良好的临床应用前景。

2.2 预测 由MCI到确诊AD一般耗时3～6年，预测MCI何时会转化为AD对指导临床早期干预具有重要意义。Shu等[7]分析203例稳定MCI及154例进展为AD患者的组学特征，用逻辑回归方法建立模型，预测MCI在48个月内进展为AD的准确度在训练集及测试集中分别为0.814和0.807，敏感度分别为0.822和0.745，特异度分别为0.671和0.738；研究者利用该模型预测12个月内MCI进展为AD的AUC为0.814，敏感度为0.726，特异度为0.798，表明影像组学模型可以预测由MCI进展为AD的高危人群。Spasov等[30]基于影像组学、人口学特征、载脂蛋白E基因等建立多参数深度学习模型，区分3年内稳定MCI及发展为AD的MCI，准确度为86%，为预测MCI进展为AD提供了一种计算机辅助方法。Tang等[6]纳入来自阿尔茨海默病神经影像学倡议数据库（Alzheimer's disease neuroimaging initiative，ADNI）的162例MCI（包括5年内转化为AD 68例，稳定MCI 94例），结果发现基于影像组学-临床-实验室预测模型较单纯临床-实验室预测模型的训练组诊断效能增长约5%，表明影像组学在预测MCI转换为AD方面存在潜在的应用价值。

2.3 基于MRI的影像组学与认知障碍的关系 简易智力状况评分（mini-mental status examination score，MMSE）是国内外广泛应用的首选的AD筛查量表，能全面、准确、迅速地反映受试者的智力状态，是AD患者认知功能缺损程度分级的标准之一。Feng等[22]分析116例单中心数据，从双侧海马区共提取111个有意义的组学特征，其中98个与MMSE评分相关。此外，影像组学特征还与多种智力损伤评分相关，如海马纹理特征与基于Addenbrooke改良认知评估量表的认知功能评分呈负相关（r=-0.25，P＜0.001）[21]，结合快速问答评分较单纯灰度直方图将区分AD与健康对照者的准确率由84.07%提高到97.01%[29]。由此可见，影像组学可以作为临床认知障碍损伤程度的评价指标。

3 基于MRI的影像组学的局限性

基于MRI的影像组学在AD中的研究多为回顾性分析，不同的扫描设备、不同MR参数及不同医学中心扫描方式会有所差异，如何获取标准医学影像数据是目前研究中亟待解决的问题[31]。影像组学模型建立方法多种多样，图像预处理方法选择和执行顺序尚无统一的标准，是影响影像组学模型泛化性的原因之一。手工提取感兴趣区的可靠性及可重复性不能保证，也限制了影像组学在临床上的推广。因此，更规范、更科学、更稳定的影像组学方法，是未来需要突破的方向。

4 小结与展望

影像组学可以对MR图像信息进行深度挖掘，将影像诊断方法从传统肉眼的定性诊断向定量诊断转变，并与疾病诊断、转归预测及临床严重程度相关联，在影像数据高通量提取与疾病诊疗中显示出巨大的潜力。影像组学在AD中的应用处于探索阶段，基于机器学习或深度学习的影像组学是未来发展的方向，可能成为临床AD诊疗的可靠方法，为临床诊治提供更精确的指导。随着医疗大数据时代的到来及人工智能的发展，影像组学的应用具有更广阔的前景，期待在不久的将来，基于大样本的影像组学成为AD的可靠诊断工具。