PET/MRI显像在前列腺癌中的诊治研究进展

李海军，彭德昌

南昌大学第一附属医院医学影像中心，PET 中心，江西 南昌 330006；*通信作者 彭德昌 pengdcdoctor@163.com

国家癌症中心发布了2015年中国癌症数据报告，近15年来男性前列腺癌（prostatic cancer，PCa）发病率呈逐年上升趋势，其发病率由2000年男性恶性肿瘤第9位上升至第6位，死亡率居第10位[1]。目前PCa的检查方法包括直肠指诊、血清前列腺特异抗原（prostate specific antigen，PSA）、超声、CT、MRI和骨扫描等，上述检查对PCa的诊治评估有一定的作用，但对早期、生化复发及治疗后再评估存在局限性[2]。正电子发射断层扫描（PET）成像能够检测肿瘤的异常分子代谢，在PCa的初诊、分期和再分期、治疗后评估和监测生化复发等方面具有重要作用，成为常用的无创检查方法之一。诸多研究对PET/CT显像在PCa诊治中的作用进行了较详细的探索和分析[3-4]。近年来，PET/MRI扫描仪可以组合代谢受体、解剖和功能的多模态成像在临床应用越来越多。PET/MRI具有PET高敏感度、MRI高特异度及软组织对比度好的优势，应用于PCa的研究不断增多[5]，但目前国内鲜有相关综述。本文拟对目前PET/MRI显像在PCa中的诊治研究新进展及其与PET/CT、多参数MRI比较进行综述。

1 常用的显像剂

目前可用于前列腺的示踪剂包括18F-脱氧葡萄糖（FDG）、11C-胆碱（choline，Cho）、18F-Cho、18F-氟化钠（NaF）、18F-氟昔洛韦（FACBC）、68Ga-前列腺特异膜抗原（prostate specific membrane antigen，PSMA）、18F-PSMA等[6]。18F-FDG是一种葡萄糖类似物，通过葡萄糖转运蛋白被细胞吸收，是使用最广泛的PET扫描示踪剂，通常用于各种癌症的不同疾病阶段，但大多数PCa使用非葡萄糖代谢途径如脂肪酸或果糖代谢，由于PCa葡萄糖代谢低，导致18F-FDG的应用受限。18F-FDG以外的示踪剂为PCa的诊治提供了新的机遇。Cho是细胞膜磷脂的基本成分，通过胆碱激酶代谢并内化为细胞，胆碱激酶在某些恶性肿瘤如PCa中活性增高，对底物胆碱的需求增加，细胞膜生物合成活跃，可用于PCa显像。18F-FACBC是左旋亮氨酸的放射性标记类似物，左旋亮氨酸是一种必需氨基酸，与左旋亮氨酸相同，FACBC通过人L型氨基酸转运蛋白和丙氨酸-丝氨酸-半胱氨酸转运蛋白系统被吸收，在PCa细胞中高表达。因此，11C-Cho、18F-Cho、18F-FACBC作为显像剂在临床和科研中应用于PCa。PSMA是一种细胞表面跨膜糖蛋白，具有小的细胞内和跨膜成分以及大的细胞外成分，与其他PSA表达组织如肾脏、近端小肠、唾液腺和几种实体肿瘤的新生血管相比，其在PCa细胞中显著过表达，因此68Ga-PSMA在PCa临床和研究中被广泛关注和应用。

2 PET/MRI 在PCa 初诊和分期中的研究进展

对于初诊怀疑PCa患者，首要解决的问题是对病灶的检出能力及对病变进行分期，因为不同分期的临床处理方式不同。目前采用盆腔多参数MRI检查对PCa进行治疗前分期，对局灶性病灶具有重要的临床指导价值；但是对于部分进展期患者，尤其对远处淋巴结及骨转移存在局限，因此亟须新的检查方法对患者进行精准分期。

Kim等[7]前瞻性纳入30例活检确诊的局限性PCa，在进行手术全切前进行18F-氟氯化胆碱（fluorocholine，FCH）PET/MRI检查，采用PET的最大和平均标准化摄取值（SUVmax，SUVmean）和MRI的最小和平均表观扩散系数（ADCmin，ADCmean），发现单独MRI、18F-FCH PET和PET/MRI识别PCa阳性病例的比率分别为83.3%、80.0%和93.3%，在诸多PET/MRI参数中，MRI代谢肿瘤体积与血清PSA有关，与肿瘤体积的相关性最高。MRI摄取产物体积与血清PSA的相关性最高，与肿瘤体积的相关性较好，与Gleason评分显著相关，表明18F-FCH PET/MRI对局限性PCa的诊断价值均高于任一种单独的方法，MRI辅助代谢容积PET参数比常规PET和MRI参数提供了更准确的PCa特征。刘亚超等[8]采用PET/MRI一体机使用11C-Cho显像剂对15例患者共75个穿刺部位进行分析，发现前列腺良性病变与恶性病变SUVmax/ADCmin比值存在显著差异，并且前列腺恶性病变区的敏感度为84.0%（21/25），特异度为86.0%（43/50），准确率为85.3%（64/75），表明PET/MRI融合后SUVmax/ADCmin比值可提高对PCa的诊断效能。68Ga-PSMA PET/MRI显示高病灶对比度和病灶检测具有良好的一致性。Ferraro等[9]对60例原发性PCa患者进行检查，其中57例68Ga-PSMA表现为阳性，检测率达到95%；同时能够准确检测出盆腔可疑淋巴结，敏感度为58%，特异度为98%，表明68Ga-PSMA PET/MRI在中高危PCa中具有减少不必要手术的潜力。一项单中心非随机前瞻性研究对PSA升高和多参数MRI可疑病灶[前列腺影像报告和数据系统（PI-RADS）≥3]，基于68Ga-PSMA PET/MRI引导下穿刺活检，穿刺点结果为PCa的敏感度、特异度、阴性预测值、阳性预测值及准确率分别为96%、81%、93%、89%和90%，表明PET/MRI对检测PCa有很高的准确性，是选择怀疑PCa患者进行活检的一种有前途的工具[10]。Papp等[11]基于双示踪剂18F-FMC和68Ga-PSMA PET/MRI数据进行单中心随机前瞻性放射组学结合机器学习对PCa体内模型诊断性能的研究，通过建立低风险与高风险病变预测模型，采用1 000倍交叉验证法对所建模型进行评价，预测模型的准确率为0.86，高于具有临床PSA、活检Gleason及TNM分期常规分析预测的0.69，表明基于PET/MRI机器学习和影像组学的方法对原发性PCa的风险分类具有较好的潜力。

PET/MRI在检测局部和远处转移方面具有重要作用。Freitag等[12]报道在64个PSMA阳性淋巴结中，46个（71.9%）淋巴结短径＜1 cm，而且在常规影像学上未表现为病理性增大；从转移部位来看，21.9%的转移灶位于髂旁，17.2%位于主动脉旁，14.1%位于闭孔区，12.5%位于主动脉分叉处，9.4%位于主动脉瓣间，7.8%位于骶骨前，7.8%位于腹旁，6.3%位于直肠系膜，1.6%位于前列腺旁/盆腔，1.6%位于腹股沟，表明PET/MRI不仅对直径＜1 cm的阳性淋巴结具有良好的检测能力，而且对远处转移具有重要作用。Ferraro等[9]对60例PCa患者盆腔淋巴结清扫结果进行对照，标本病理显示12例有31个盆腔转移淋巴结，68Ga-PSMA PET视觉分析在7例患者中正确检测出可疑淋巴结，1例出现假阳性，敏感度为58%，特异度为98%，与目前使用的临床列线图相比，68Ga-PSMA PET提供了有价值的诊断信息，并改善了对患者扩大盆腔淋巴结清扫的选择。Thalgott等[13]对102例PCa患者术前行68Ga-PSMA PET/MRI检查，发现PET/MRI对淋巴结转移的敏感度为60%，特异度为100%，对淋巴结外浸润的敏感度最高（94.3%），与最终PCa的TN分期的符合率为60.3%，而采用凯特琳癌症中心（MSKCC）列线图诊断符合率为52.1%，Partin 表符合率仅为39.7%。Grubmüller等[14]研究发现，在PCa患者的初始检查中纳入PET/MRI可以在至少30%的情况下改变治疗策略。Sonni等[15]采用18F-NaF和18F-FDG PET/MRI检查对乳腺癌和PCa骨转移进行分析，与全身骨扫描（发现81处骨病灶）相比，PET/MRI显示更多的骨转移病灶（140处骨病灶），同时还发现骨外病变，包括淋巴结、肝、肺转移等，表明PET/MRI评估骨骼和骨骼外病变有较大价值。上述PET/MRI检查在PCa初诊和分期中的作用可以影响患者管理的变化，使患者受益。

3 PET/MRI 在PCa 生化复发中的研究进展

局限性PCa患者在选择根治性治疗后，30%以上的患者将在10年内出现生化复发[16]。根据美国放射肿瘤学会的定义，根治性前列腺切除术后的生化复发被定义为连续2次血清PSA＞0.2 ng/ml。在生化复发中，25%～35%的病例仅显示局部复发，20%～25%具有远处转移病灶，45%～55%显示局部复发和转移疾病。尽管PSA是疾病复发的敏感生物标志物，但早期和准确地区分局部复发和全身复发尤为重要。常规影像检查包括盆腔MRI和对比增强CT对早期淋巴结及骨转移的诊断效能有限。骨扫描显像在生化复发中的检出率较低，尤其是在PSA水平较低的情况下。上述传统的影像学检查不能够准确评估复发的部位和程度，导致对生化复发患者的治疗管理出现偏差。因此，目前美国国立综合癌症网络和欧亚联盟指南建议在这种临床情况下使用11C-Cho或68Ga-PSMA PET进行全身显像。

Evangelista等[5]报道PET/MRI对598例PCa患者的生化复发病灶的检测率为54.5%～97%，这种差异主要与PSA水平有关。Hope等[17]研究发现，使用68Ga-PSMA PET/MRI对PSA＜0.5 ng/ml的检测率为58%～64%，PSA在0.5～1.5 ng/ml 水平的检测率为64%～67%，而对PSA＞1.5 ng/ml 的检测率为93%～100%，同时在PET/MRI检查后，53.2%的患者在治疗方法上有较大改变，6.4%的患者在治疗方法上有较小改变，体现了PET/MRI对PCa患者生化复发后治疗的价值，但需要进一步探讨基于PSMA的治疗策略改变是否能改善患者的预后。Abufaraj等[18]用68Ga-PSMA PET检查前瞻性地评价65例根治性前列腺切除术后生化复发患者对淋巴结分期的准确性（与挽救性淋巴结清扫对照），发现PSMA PET/CT（MRI）对区域转移淋巴结的敏感度为72%～100%，特异度为96%～100%，阳性预测值为95%～100%，阴性预测值为93%～100%，表明PSMA PET/CT（MRI）对根治性前列腺切除术后生化复发患者淋巴结转移具有很好的鉴别能力。一项多中心前瞻性队列研究发现，PET检查可使46%（176/382）的患者治疗发生重大改变，其中PSA在0.5～2.0 ng/ml（81/147，55%）的患者最常发生主要变化，通过对分期分组的分析，治疗管理变化与PET病灶部位一致，即大多数主要变化是对未知疾病部位的主动监测（47%），对局部疾病的局部治疗（56%），系统治疗（69%）用于转移性疾病，68Ga-PSMA PET明确了复发部位，50%以上的PCa生化复发患者由局部治疗转向系统管理治疗[19]。Wang等[20]的Meta分析纳入13项研究共707例患者，分析68Ga-PSMA PET/MRI对原发性和生化复发性PCa的诊断效能，发现检测原发性PCa的综合敏感度和特异度分别为83%和81%，合并生化复发的检出率为76%，表明68Ga-PSMA PET/MRI是诊断PCa的一种有效的影像学方法。因此，PET/MRI检查在PCa的生化复发评估中具有重要价值，是一种临床评估生化复发非常有潜力的检查方法。

4 PET/MRI 与PET/CT 比较

目前有多项研究比较了PET/CT与PET/MRI在PCa初诊和生化复发的差异，主要使用的显像剂是68Ga-PSMA和11C-Cho。研究表明2种检查技术对原发病灶阳性结果的总体差异非常低，一致性很高，在71%～95%内，但PET/MRI可以更好地显示原发性PCa定位[21]。李云波等[22]回顾性纳入20例经穿刺确诊的PCa，分析18F-FDG PET/CT与PET/MRI检查对其诊断及分期的效能，结果发现PET/MRI对原发灶具有优势（18例比11例），但在探查周围侵犯、盆腔淋巴或骨盆转移时与PET/CT无差异。Souvatzoglou等[23]采用单次注射11C-Cho行PET/MRI和PET/CT显像比较对PCa的诊断效能，发现2次PET扫描对检出病灶无差异，但PET/MRI较PET/CT对病灶解剖定位较好，同时对于确定骨转移，推测使用PET/MRI可以提高骨转移的检出率，尤其是在早期骨髓受累的情况下。Eiber等[24]采用11C-Cho PET/MRI与PET/CT比较PCa的复发情况，共纳入75例患者共188个病灶，结果显示PET/MRI的平均检出率为84.7%，而PET/CT为77.3%；PET/MRI更容易发现局部复发，对PSA＜2 ng/ml的患者具有更高的检出率，而PET/CT检查中更容易发现淋巴结和骨转移；PET/MRI 的辐射暴露平均减少79.7%，但PET/CT的平均成像时间明显少于PET/MRI。

对PCa淋巴结及骨转移病灶的显示情况，Freitag等[12]纳入26例初诊患者，在注射68Ga-PSMA后1 h行PET/CT、3 h 后行PET/MRI 显像对比，结果显示PET/CT 与PET/MRI对淋巴结（98.5%）和骨转移（100%）病变一致。但Freitag等[25]的另一项研究评价119例既往行根治性前列腺切除术后患者生化复发情况，发现18例（15.1%）在PET/MRI的多参数MRI中诊断为局部复发，而PET/CT阳性仅9例，表明PET/MRI较PET/CT对根治性前列腺切除术后生化复发具有额外的诊断价值。关于淋巴结受累的评估，Lütje等[26]发现PET/MRI比PET/CT的检出率略高，可能是由于示踪剂积累时间较长及MRI具有较好的软组织分辨率。目前研究认为PET/MRI与PET/CT在PCa的评价中一致性较好，主要差异是PET/MRI中多参数MRI对局部病灶的定位略有优势，同时可以减少辐射剂量。

5 PET/MRI 与多参数MRI 比较

根据欧洲泌尿学会、欧洲放射治疗和肿瘤学学会、国际老年肿瘤学学会指南，在高风险局部或晚期PCa中，应使用骨盆多参数MRI、腹部骨盆横断面成像和骨扫描进行分期，以进行转移筛查。尽管多参数MRI在评估前列腺内疾病方面更优越，但PET在检测前列腺外疾病方面更优越。

多项研究从敏感度和特异度方面比较了PET/MRI和多参数MRI对PCa的检出率或诊断效能。Eiber等[27]纳入53例活检穿刺“金标准”确诊患者，发现多参数MRI、PET和PET/MRI分别在66%、92%和98%的患者中检测到癌症，同时PET/MRI对PCa定位优于多参数MRI和PET成像，PET在恶性组织与非恶性组织之间提供了高摄取比，与多参数MRI和单独PET成像相比，同时使用68Ga-PSMA PET/MRI提高了PCa定位的诊断准确性，但需要进一步的前瞻性研究评估其潜力。有学者采用18F-FACBC PET/MRI与多参数MRI在PCa中比较，发现PET/MRI在识别前列腺周围区的原发性肿瘤及揭示包膜外侵犯和精囊腺浸润方面比多参数MRI更敏感[28]。还有研究采用18F-Cho PET/MRI与多参数MRI对PCa行根治性前列腺切除术后生化复发比较，与PET相比，多参数MRI发现更多的局部复发，而PET在局部转移和远处转移方面优于全身Dixon MRI，与盆腔多参数MRI相比，全身PET/MRI显像更容易影响治疗方法[29]。对于淋巴结和远处转移的检测，PET/MRI在分期和复发方面比多参数MRI更敏感。Park等[30]报道，68Ga-PSMA PET在33例患者中均检测到PCa，而用PI-RADS进行的多参数MRI在26例患者中发现了4个或5个病灶，但4例患者中3个病灶被遗漏。对包膜外侵犯、肿瘤分级和Gleason评分的评估在治疗决策和区分侵袭性和惰性疾病中具有重要作用。Taneja等[31]研究显示，68Ga-PSMA PET/MRI比多参数MRI更好地检测到PCa的包膜外侵犯（69%比46%）。但在另一项研究中，PET和PET/MRI对可疑病灶的比例较MRI低[32]。一项单中心前瞻性研究采用18F-Cho PET/MRI与多参数MRI分析Gleason≥3+4的PCa的特异度，发现单独多参数MRI对病灶的准确率为67.8%，PET/MRI对病灶的准确率提高至88.9%，PET/MRI主要改善多参数MRI中危病变的风险分层[33]。

总之，PET/MRI是集PET高敏感度和MRI高特异度的一体扫描仪，在原发性PCa的诊断和分期、生化复发评估、预测和监测肿瘤侵袭性、指导靶向治疗中具有重要价值，可以改变部分患者的管理治疗方式，同时基于PET/MRI机器学习及影像组学在PCa诊断效能方面是一个未来的研究方向。然而，PET/MRI检查价格昂贵、扫描时间长，目前尚缺乏多中心前瞻性研究判断其是否能够改善患者的预后，因此需要进一步的研究探索。