阿尔茨海默病的眼动跟踪研究*

郭爱华, 潘小平

广州市第一人民医院、华南理工大学附属第二医院神经内科(广东广州 510180)

眼动跟踪(eye-tracking)通过记录人在处理视觉信息时的眼球运动轨迹和瞳孔变化等特征，可以收集研究对象在视觉认知方面的重要信息，广泛用于注意、视知觉、阅读等领域的研究，也用于神经退行性疾病的研究。眼动跟踪包括对眼球运动、注视位置、瞳孔大小测量、视觉搜索和场景探索模式探索等[1]。阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是一种以痴呆为主要表现的神经系统退行性疾病，目前无法治愈，早期诊断并控制疾病进展，对于提高患者的生活质量，减轻社会负担意义重大。β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein，Aβ)在大脑的病理性沉积是AD特征性的病理改变，近期有研究证实AD患者和实验小鼠的视网膜中检测到Aβ[2]，虽然Aβ蛋白是否与眼部其他疾病有关尚不清楚，但有较多研究报道了AD的眼球运动的变化，由于认知过程，如注意力和工作记忆等[3]均可能影响眼球运动的产生和协调，因此，AD患者眼球运动的异常可能与大脑功能区的病理性结构改变有关，也能反映患者认知功能的衰退。本文主要回顾与AD相关的眼球运动，包括基本眼球运动(包括眼球扫视、平滑追踪)、瞳孔功能的变化、以及视觉搜索和场景探索模式改变，以期为AD的早期诊断提供新思路、新方法。

1 AD的眼球扫视功能改变

扫视(saccades)是眼睛快速的运动，指的是眼睛通过运动将视线从一个空间位置转移到另一个空间位置。扫视运动分为朝向扫视(prosaccades)和反向扫视(antisaccades)。朝向扫视为视线活动指向目标的运动，反向扫视则为远离目标的视线运动。

扫视的是一个复杂的过程，涉及大脑皮层多个区域和脑干[4]。如额叶眼动区(frontal eye fields，FEF)、顶叶眼动区(parietal eye fields，PEF)等，这些皮层区域的兴奋性活动，和中脑黑质网状部发出的抑制信号，集中在中间层的上丘(superior colliculus，SC)，通过包括小脑、脑干和背外侧前额叶皮层(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)的综合调控，最终发出命令到控制眼球运动的神经元，从而实现眼球活动[5]。

1.1 朝向扫视功能 测量朝向扫视功能通常需要受试者注视一个中心点，然后在目标物出现时立即扫视周围目标物。

许多研究观察到AD患者的异常朝向扫视行为。与健康对照组相比，患者朝向扫视的潜伏期增加、朝向扫视速度降低、朝向扫视准确度下降、没有达到目标[6-7]，或者完全指向错误的方向。总的来说，AD患者的朝向扫视潜伏期、速度和准确度的变化明显[7]。这些变化的神经基础尚不清楚，但有研究表明，潜伏期增加与双侧顶叶、枕叶体积和右颞叶体积的减少有关[6]。有研究者认为患者的朝向扫视功能障碍可能是由AD继发的，与AD所致的空间注意力的分离和重新定位能力减退有关[8]。

一项研究[9]测试了AD患者和年龄匹配的健康对照组，采用了“去/不去朝向扫视”范式，要求参与者在一个半视野中朝向扫视目标(“去”)，或在另一个半视野中呈现目标时保持中央注视(“不去”)。对“不去”试验的分析显示，患者无法抑制反射性朝向扫视，并且经常对目标进行错误的扫视。研究者推测这种错误的朝向扫视增多可能反映了患者的抑制功能障碍。

一些研究报道了朝向扫视神经功能和神经心理学测验成绩之间的相关性，例如，朝向扫视潜伏期和速度与简易精神状态检查(Mini-Mental State Examination，MMSE)分数和智商测量值相关[10]。

对于注意力下降和抑制功能障碍的问题到底在多大程度上导致了AD相关的朝向扫视改变，目前仍有争议。然而结合神经影像学证据的相关研究表明，顶叶容积的减少可以预测朝向扫视功能的下降[6]，而顶叶容积对AD患者的视觉注意功能至关重要，这证实了AD的朝向扫视功能异常与视觉注意功能下降相关，且与AD病理学改变相关。一些较早期研究发现，AD患者可以具备正常的朝向扫视功能[11]，而近期研究证实眼球扫视功能异常与AD临床进展相关，可预测认知能力下降[12-14]。这些矛盾的结果的可能原因为疾病严重程度的异质性和研究中眼动数据收集指标的异质性。

1.2 反向扫视功能 反向扫视研究要求受试者朝着目标的相反方向扫视。与健康老年人相比，AD患者对目标产生的错误扫视更多，纠正更少[6-7，9,11,15]。患者反向扫视也表现出潜伏期增加[7，9]，患者在反向扫视任务中的表现与神经心理学测试分数相关，包括MMSE、数字广度、Stroop抑制、音韵流畅性、言语流畅性、阿尔茨海默病评估量表(Alzheimer′s disease assessment scale，ADAS-cog)、连线测验和空间广度等[9，16]。近期一项研究对比了AD患者和健康对照组在正性、中性或负性情绪视觉刺激图像任务下的眼球扫视活动，对照组对负性刺激下产生的错误反向扫视比其他刺激更多，且扫视潜伏期更短。与此相反，AD患者在任何情绪类别的任务上均未发现扫视差异，推测这与AD患者缺乏早期情绪关注有关[17]。

1.3 微扫视(microsaccades)、注视(fixation)和扫视入侵(saccadic intrusions) 除了明显的扫视外，眼睛在试图注视时也会做出微小的动作，即微扫视。微扫视是注视过程中产生的微小的凝视变化(<1°视角)，被认为可以增强视觉感知[2]。与健康老年人相比，AD患者的微扫视明显更为倾斜(非水平)[11]。一项结合脑电图和眼动指标对轻度AD患者的研究发现AD患者的总注视时间明显缩短，但注视频率明显高于对照组，AD患者在顶枕区的脑电活动一致性增强，因此推测脑电变化与注视性眼球运动的控制有关，AD患者可能利用神经代偿过程来维持注视状态[18]。

在注视过程中，健康人群中存在扫视入侵现象，即完全扫视远离注视，然后在短暂停顿后纠正性扫视回到注视。在神经系统疾病人群中发生扫视侵入的频率和(或)幅度更大[19]。AD患者出现的扫视入侵发生率与MMSE评分相关[20]。

总之，较多研究通过聚焦AD患者扫视潜伏期、速度和准确性，发现了AD相关的扫视功能异常，且上述眼动功能和神经心理测验的分数之间存在相关性，这提示眼球扫视运动的测量指标可能成为对AD诊断相当有用的生物标志物。结合神经影像学的研究有助于揭示结构-功能之间的关系，结合EEG和其他手段的研究相对较少，可能有助于对揭示扫视运动改变的代偿机制。

2 AD患者的平滑追踪(smooth pursuit)功能改变

当眼睛连续跟踪或跟踪一个移动的目标时，就会出现平滑追踪。在平滑追踪任务中，受试者需要持续跟踪并保持注视移动的目标。在从中心进行瞬时平移之后，目标可以从中心位置或从外围位置开始移动。准确的平滑追踪功能是指在保持注视运动目标的同时，尽可能减少目标运动方向上的预期扫视次数和补偿的“追赶”扫视次数。

研究发现AD患者表现出随着目标的一步步移动而开始出现平滑追踪的潜伏期增加[7]。在跟踪目标时，眼球运动具有较低的初始加速度、较低的速度和较低的增益(追踪速度与目标速度之比)，患者倾向于进行引导目标的眼动，并经常朝着目标运动的方向进行预期的扫视。此外，在视线跟踪目标运动的过程中，患者往往作出更多的代偿性扫视，且代偿性扫视的发生率与其MMSE得分呈负相关[6，21]。相对于中、重度患者，轻度AD患者可以表现出正常的平滑追踪功能[22]。

目前尚不清楚AD患者眼球平滑追踪功能障碍的根本原因，还需要更多的研究来阐明AD病理学与平滑追踪功能受损之间的联系。

3 AD患者的瞳孔反应

瞳孔反应主要指瞳孔的扩张和收缩，这些扩张和收缩本质上是生理性的，是对非认知因素的反应，尤其是对光等物理刺激的变化，因此瞳孔反应是通过自主神经系统控制，但相关研究发现，受试者在进行认知任务期间，瞳孔大小会发生一系列的变化，这表明中枢神经系统也能影响瞳孔反应[23]。研究AD患者瞳孔反应的研究较少，主要集中在瞳孔对光的基本反应上。这些研究发现，与健康对照组相比，患者瞳孔变化幅度降低，瞳孔反应潜伏期延长；同时，AD患者的瞳孔反应速度和加速度明显低于健康对照组[24]。有研究提出，携带APPGLU693GLN基因的AD患者的瞳孔在进行光照刺激后，其瞳孔的恢复时间比正常人增加75%，而在光刺激后的第3.5秒，携带有该基因的AD患者比未携带者瞳孔恢复的范围更小，且这种特殊类型的AD患者瞳孔对光反射的改变会早于临床表现，研究者推测AD瞳孔反应异常反映了患者视觉系统胆碱能缺陷[25]。

4 AD患者的视觉搜索和场景探索模式改变

因为眼球运动和认知之间有着密切的联系，眼球运动模式的变化可以用来推断认知加工过程中与AD有关的变化。目前针对AD患者的复杂观察行为的相关研究报道较少。

与健康对照组相比，患者在视觉搜索任务需要有较长的响应时间且定位不准确，患者眼球搜索运动模式为无序和随机的，固定时间明显更长。目前认为AD患者的视觉搜索能力下降与双侧顶叶楔前叶、枕叶、颞、额叶的灰质减少有关[26]。

在场景探索过程中，AD患者和对照者的眼球运动之间没有定量差异，但两组表现出不同的眼球运动方式。具体而言，患者往往忽略或较晚发现异常的场景区域[27]。

5 轻度认知障碍(MCI)患者的扫视功能研究

MCI患者比认知正常的成年人更容易患AD，而遗忘型MCI(aMCI)的AD转化率高于非遗忘型MCI(naMCI)，因此aMCI被视为AD的可能前驱阶段。相关研究发现：aMCI的朝向扫视潜伏期增加[10]，微扫视也出现与AD类似的倾斜现象[28]；MCI和aMCI反向扫视功能受损，且与额叶区域的结构和功能变化有关[29-30]；aMCI与naMCI组相比，扫视障碍更严重[15]。近期研究发现健康对照组、MCI和轻度AD组在朝向扫视任务中表现相似，而在反向扫视任务中MCI和轻度AD组较对照组的眼动潜伏期明显延长，AD组最明显[31]。轻度AD患者在进行空间决策任务时的扫视的错误率高于aMCI患者和对照组[32-33]，进行空间决策任务时的扫视错误率，可区分aMCI患者与轻度AD患者[32]，aMCI与正常对照组相比，朝向扫视和反向扫视的错误比例、靶点遗漏率高，错误扫视的纠正率低[34]。近期一项研究采用神经心理学、行为学和动眼神经功能实验，对正常对照组、aMCI和早期AD患者的执行功能进行了研究，采用眼动追踪和Simon任务作为注意控制的测量手段，Simon任务得分与一般认知状态呈负相关，能区分aMCI和对照组，特异性好；AST-gap任务、PST-gap、AST重叠任务的参数与神经心理学测量密切相关，提示眼动追踪和行为学数据可作为检测aMCI的敏感工具[35]。研究者推测抑制控制、工作记忆、注意控制、视觉空间判断能力受损[32-35]等可能是导致上述异常的原因。因此，上述眼动追踪数据可以作为预测早期AD及AD进展的生物标记物，同时，眼动追踪技术也可能成为一种监测AD患者的病情变化和治疗结果的客观方法[36]，而基于眼动追踪技术的电子化诊断工具已被开发并获得诊断效能的初步验证[37]。

综上所述，针对MCI和AD患者的眼球扫视运动功能的研究发现了许多显著的功能变化。较多研究验证了神经心理学测试分数与患者眼球运动任务表现之间的相关性，表明认知功能障碍(如抑制控制、工作记忆、注意控制、视觉空间判断能力受损等)是许多眼球运动功能变化的基础；近期研究发现扫视运动的相关指标可区分正常人、aMCI和轻度AD，随着患者从MCI到AD的疾病进展，眼动数据的异常逐渐明显。因此，眼动检测有望成为预测早期AD及AD进展的生物标记物，以及监测AD患者的病情变化和治疗结果的客观方法，但需要进一步研究探索特异度和敏感度高的指标。已有研究开发了基于眼动追踪技术的电子化诊断工具，并初步验证了诊断效能，但仍需要更大规模的研究进一步证实。多数学者推测患者相关脑区结构异常可能是导致眼球运动功能障碍的病理性基础，但不清楚是否与大脑Aβ和Tau蛋白的沉积直接相关，目前还未见将眼动数据与AD的其他生物标记物(如脑脊液Aβ、脑Aβ-PET等)相结合的研究；对AD眼球运动异常的神经影像学机制研究也较少；AD患者瞳孔反应的研究提示视觉系统胆碱能通路功能的改变，但尚不清楚AD的眼球运动神经通路改变的具体位置和机制，以及眼球运动神经通路的损伤是否是导致眼球运动功能障碍的最主要原因或唯一原因。因此，结合眼动与AD其他生物标记物以及影像学的研究可能为探索AD眼动异常机制的重要途径；通过大数据研究、机器学习开发基于眼动追踪技术的电子化AD诊断工具可能成为疾病早期无创诊断的有效辅助。