肌少症在老年髋部骨折患者中的研究进展

王 琦，徐慧萍，郭玉茹综述，刘延锦审校

0 引 言

随着老年化速度的加快，老年髋部骨折的发生量急剧上升，预计2050年全球老年髋部骨折数量将达到450万例[1]，髋部骨折已经成为全球进入老龄化社会所需面临的主要医疗和社会问题之一。肌少症是一种与增龄相关的疾病，老年髋部骨折患者中常伴有肌少症的发生，既往研究显示老年髋部骨折患者中肌少症的患病率男性为21%～74%[2-7]，女性为12%～68%[2-6, 8-9]，并且肌少症是造成老年人术后不良结局的独立危险因素。肌少症既是髋部骨折发生的原因也是结果，患有肌少症的老年人髋部骨折发生率增高，患有髋部骨折的老年人肌少症的患病率也会随之增加。但目前临床对于肌少症的防治仍处于探索阶段，较少有肌少症的筛查工作，缺少针对性的干预策略，缺乏有效的治疗手段。肌少症对老年髋部骨折的发生发展及愈后都有着不可忽视的影响，在老年人中的发病率较高，特别是髋部骨折患者中，早期识别肌少症对防治老年髋部骨折及其严重后果尤为重要。本文就肌少症的定义、诊断及在老年髋部骨折中的相关最新研究进展作一综述。

1 肌少症的定义

肌少症(Sarcopenia)是指与增龄相关的骨骼肌质量与力量进行性、全面性下降的一种综合征，与骨质疏松症、跌倒等相关，易造成功能障碍、死亡或其他不良结局[10]。2016年被世界卫生组织正式确认为一种慢性综合性疾病。目前被引用最广泛的定义是由欧洲老年人肌少症工作组(EWGSOP)提出，在2019年1月更新为EWGSOP2。EWGSOP2认为肌肉力量是肌少症诊断过程中最重要的部分，并且在预测不良结局方面，肌肉力量胜于肌肉质量。当出现低肌肉力量时，肌少症可能已发生；在此基础上出现低肌肉质量，即可确诊。同时出现身体活动能力低下，则被认为是严重的肌少症。

2 肌少症的诊断

目前对于肌少症的诊断尚无统一标准。由于亚洲人无论是在体型、体成分组成、体力活动还是生活方式等各方面都与欧美人存在差异, 因而对于亚洲人肌少症的诊断方面需要有特殊的考量。2019年亚洲肌少症工作组(AWGS)在EWGSOP2的基础上根据亚洲数据修订了肌少症的亚洲诊断策略、界值和治疗方案[11]。因此目前针对老年髋部骨折患者建议采用2019年AWGS诊断策略及截断点。除此之外近期的研究展示一种直接测量肌肉质量的方法—D3Cr肌酸稀释法，在对老年男性的纵向研究中发现低D3Cr肌群与跌倒、骨折和死亡风险有很强的相关性，并且在对瘦体重的考量上甚至优于双能X射线吸收测定法(DXA)[12-13]。髋部骨折的老年人评估肌少症时常会出现行动不便的障碍，从而影响测量结果，是否可将D3Cr应用于老年髋部骨折患者肌肉质量及预后的评估中值的进一步探究。

3 老年髋部骨折肌少症患者的危险因素

髋部骨折的发病机制是多种因素共同作用的结果，大致可分为两种即骨骼矿物质密度(bone mineral density，BMD)降低和跌倒率增加[14-15]。

3.1高龄老龄化是人体不可避免的生理现象。肌少症是一种与增龄相关的疾病，且老年人中多数合并心、脑、肺、肝等其他慢性疾病，各种因素综合起来导致老年人易发生肌少症[16]。患有肌少症的老年人肌肉力量降低，平衡功能障碍，减少了骨骼的机械负荷和适应性骨重建，骨折发生风险更高，并且老年肌少症患者股骨颈骨密度要显著低于无肌少症的老年人，这表明老年肌少症患者更易发生髋部骨折[17-19]。

3.2跌倒肌少症是跌倒、髋部骨折的重要危险因素[20]。髋部骨折是一种起病急、病情起伏不定的疾病，急性和慢性疾病都可能在导致骨折的跌倒中起一定作用。与其他人群相比老年人更易发生跌倒，研究显示，在老年髋部骨折致伤因素分析中94.9%的60岁以上老年人髋部骨折都是在低应力状态下跌倒所致[21]。Yeung等[22]的研究表明肌少症是跌倒和骨折的原因，而跌倒和骨折也是肌少症的原因。患有肌少症的患者髋部骨折后出现不良结局的风险增加，而骨折后需长期制动卧床休息，又增加了肌肉质量的损失，如此形成因“最后一次”骨折而引发多米诺骨牌效应，造成患者致伤、致残、致死以及相关人力、物力的严重负担。

3.3骨质疏松症骨质疏松症是一种以骨量减少、骨密度减低、骨脆性增加、易发生骨折为特点的全身性疾病[23]，髋部骨折是骨质疏松最严重的并发症之一，在50～80岁的老年群体中随着年龄的增长，髋部骨质疏松性骨折的发生风险不断递增[24]。骨质疏松症与肌少症之间有着千丝万缕的联系，肌少症患者患骨质疏松症的风险明显高于一般人群。Lima 等[25]研究发现骨质疏松症在无肌少症组、肌少症前期组、肌少症组和严重肌少症组的发生率逐渐升高，并且所有肌少症组的骨密度值均更低。Di Monaco等[26]对313名老年女性髋部骨折患者进行骨密度测量，发现其中有180名(58%)患有肌肉减少症，230名(74%)患有骨质疏松症，肌少症与骨质疏松间存在显著相关性(P=0.026)，肌少症患者发生骨质疏松的概率是无肌少症患者的1.80倍。尽管现阶段的研究已证明肌少症与骨质疏松间的相关性，但具体的作用机制尚不明确，是否可通过防治骨质疏松症为切入点进而探索肌少症的预防和干预策略，值得进一步研究。

3.4骨质减少症骨质疏松症和肌少症是两种与年龄相关的疾病，常发生在髋部骨折患者中，二者的结合加剧了髋部骨折患者的负面健康结局，一些学者称之为“危险二重唱”[27]。起初被认为是两种独立的疾病，但近年来越来越多的基础研究和临床数据表明，骨骼和肌肉联系紧密，不仅解剖位置相邻，还有相近的内分泌与旁分泌调节功能、信号调节通路，以及共同的治疗靶点[28]。2009年Neil Binkley和Bjoern Buehring首次提出了“sarco-osteopenia”的概念，随着研究不断深入Duque等将其更改为 “Osteosarcopenia” 骨质减少症，即骨量减少或骨质疏松与肌少症同时存在[29]。骨质减少症和骨质疏松症之间的区别可能主要在BMD的结果，当BMD在-1和-2.5 SD之间时，患者被认为是骨质疏松症，而BMD低于-2.5 SD则被认为是骨质减少症[29]。老年人骨质减少症的主要不良后果是跌倒、骨折和死亡[30]。既往研究显示，社区老年人骨质减少症的患病率在5%～37%(≥65岁)，在骨折患者中的发生率最高(髋部骨折：17.1%～96.3%)[19, 31-32]。Yoo等[33]回顾性研究显示，在324例髋部骨折患者中年龄在60岁或以上且患有骨质减少症的患者的一年死亡率是非骨质减少症患者的1.8倍。与单独患有骨质疏松症或肌少症的患者相比，患有骨质减少症的残疾和骨折的发生率更高，导致生活质量下降和死亡率增加，特别是在髋部骨折患者中。

4 老年髋部骨折患者肌少症的生物学特征

衰老过程中的细胞氧化应激发应被认为是肌少症发生的主要原因，因此有学者认为肌少症可能与较弱的抗氧化防御反应有关。研究发现与老年髋部骨折非肌少症患者相比，肌少症可能会改变一种对抗老年肌肉细胞压力增加的内源性防御机制，即过氧化氢酶(catalase, CAT)[34]。这一发现与Sullivan-Gunn和Lewandowski研究结果一致，他们发现过氧化氢升高、CAT和谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)降低与老年人肌少症的发生有关，并认为过氧化氢是肌少症发生的关键活性氧，而CAT和GSH-Px的抗氧化保护作用的下降表明抗氧化剂功能障碍，并且可能是肌少症发生发展的主要促成因素[35]。另外炎症反应在早期骨折修复中起着至关重要的作用[34, 36]，尤其是促炎性细胞因子TNF-α，研究认为人体内可能存在TNF-α的浓度梯度，并且从骨折部位开始呈放射状逐渐减少[34]。Sanchez-Castellano等[34]发现非肌少症患者血浆TNF-α水平要显著高于肌少症患者，并推测当TNF-α浓度较高时可能会抑制骨折后的细胞迁移并促进局部成骨形成，这可能是肌少症患者髋部骨折后恢复缓慢的重要原因。

5 老年髋部骨折患者肌少症的干预策略

5.1 运动运动锻炼是减缓骨骼肌质量与功能丧失的最好方法。抗阻训练(resistance training, RT)是当前国际公认的防治肌少症的有效途径[5]。肌酸(creatine，CR)是一种存在于骨骼肌中的含氮有机酸，主要以游离的形式储存。CR主要与RT结合使用，并对老年人的肌肉增生、骨矿物质密度、骨骼和肌肉强度及功能有一定的促进作用[37]。但在老年髋部骨折肌少症患者中的研究甚少，肌酸的应用仍需进一步研究。除RT，研究者正在积极寻找其他替代方法。全身振动(whole body vibration，WBV)正在作为一种新型的物理干预方法崭露头角。研究显示，WBV可改善姿势平衡和肌肉力量，并减少老年人跌倒的可能性[38-39]。除此之外电肌肉刺激(electronic muscle simulation，EMS)也被证实可改善老化肌肉功能并抵消老年人的肌肉衰退，被认为是对体能较低或运动动机较低的老年人的一种方便干预措施[40]。Sarabon等[41]针对随机对照实验的综述研究表明，RT和WBV在改善肌肉力量方面具有相当的效果，RT干预措施可有效改善肌肉力量、肌肉横截面积和功能表现，而对身体成分的影响很小或根本不存在，WBV在改善肌肉力量方面相对有效，但对肌肉横截面积却无效，而EMS的效果由于研究文章较少存有争议。因此对于老年髋部骨折肌少症患者多数存在行动不便，为改善其肌肉力量和功能是否有替代运动疗法仍需进一步的探究。

5.2营养髋部骨折伴营养不良的发生率很高，根据使用的评估工具的不同，从7%～26%不等[42]。对于可自由进食的老年人，根据老年人肌少症口服营养补充中国专家共识(2019)[43]的推荐，对有营养不良或存在风险的肌少症患者尤其是进食量不足推荐目标量80%时，可进行口服营养的补充，营养制剂应选用高氨基酸/蛋白质、高维生素D、高多不饱和脂肪酸(主要是高 ω-3 脂肪酸)和高抗氧化素含量的制剂。对于髋部骨折后营养状况的评估可采用迷你营养评估简表(MNA-SF)，根据Inoue等[44]和Koren-Hakim等[45]研究显示，MNA-SF是髋部骨折急性发病出院6个月内再次入院和36个月死亡率的ADL的良好预测指标。

5.3其他当前临床尚无确切药物用于肌少症的治疗。有研究显示，必需氨基酸的补充可促进骨骼肌蛋白合成，亮氨酸及其酮酸α-酮异丙酸盐代谢产物β-羟基-β-甲基丁酸酯被认为有提高老年人肌肉质量、改善局部肌肉功能的作用[46-47]。另外根据文献报道，部分抗骨质疏松药物也可使肌少症患者获益，如睾酮、雌激素、活性维生素D及其类似物等，其中鸢尾素(Irisin)广受关注。Irisin是一种来自骨骼肌的信使包含了112个氨基酸的多肽，不但与慢性内分泌代谢疾病有关，而且与肌肉和骨骼关系密切[48]。研究提示Irisin与肌生成抑制素之间呈负相关可抑制骨骼肌生长负调节，促进肌肉体积增大、力量增强，同时还能提高成骨细胞分化，有改善肌少症、骨质疏松症、骨质减少症的作用[49-50]。另外鉴于疾病的病因研究，干细胞移植可能也是一种潜在的有效治疗策略。干细胞是具有无限复制能力并且能够分化为成熟体细胞的细胞，具有再生和修复身体受损部位的能力，尤其是骨髓间充质干细胞和脂肪干细胞对新骨形成、骨密度增加、骨微结构改善具有积极作用，是目前研究的热点值得深入探究[51]。

5.4预防髋部骨折和肌少症是老年人的常见疾病，肌少症既是髋部骨折的原因也其结果。因此肌少症的早期识别十分重要，AWGS2019提出了“可疑肌少症(possible sarcopenia)”的概念[11]，给出了适用于社区基层医疗机构和医院早期识别肌少症及其风险人群便捷的诊断策略，对于存在可疑肌少症的人群应及时前往医院进一步诊断，并早期进行干预，防止出现不良后果。

同时还应加强对老年人及其照护者的安全防护宣教，老年人提高自身防护意识，照护者可有意识更改日常生活布局，减少环境中的障碍物以防发生事故，如避免使用地毯、卫生间铺设防滑垫、床旁及座椅上安置合适的扶手等。对于服用特殊或多重药物的老人，应了解药物的常见副作用，避免自行更改药物剂量，用药后活动、改变体位等宜缓慢，分步骤进行。运动可增强肌肉力量，改善肌肉功能，坚持日常身体运动多晒太阳, 合理的安排运动量。应做到戒烟禁酒，合理膳食，补充优质蛋白，维持健康体重，定期检查骨密度，除去饮食中供给的钙质，每日还可额外补充500～600 mg的钙元素。

6 结 语

目前对于肌少症的研究较多集中在慢性疾病方面，但肌少症的发生不仅会在病程较长的慢性疾病过程中，也很可能会急性发作，即在急性疾病或突然行动不便的情况下发生，如老年人突发的髋部骨折。但肌少症在老年髋部骨折中的研究较少，关于肌少症对老年髋部骨折的发生、发展及转归的影响，值得研究者进一步探索。对于老年人髋部骨折的健康管理工作应做到防大于治，应将肌少症的筛查纳入老年髋部骨折的常规防治中，做到早诊断、早干预和早治疗，降低老年髋部骨折的发生，改善老年人群的生活质量。