中药对急性缺血性脑卒中静脉溶栓增效作用的研究进展*

张继伟 乔天慈 吴宏赟

（1.山东中医药大学，山东 济南 250355；2.山东中医药大学附属医院，山东 济南 250014）

我国脑卒中呈现出高发病率、高致残率、高死亡率、高复发率、高经济负担5大特点，是我国国民第一位死亡病因［1］。急性缺血性脑卒中（AIS）占脑卒中的60%～80%［2］，静脉溶栓是目前恢复血流的最主要措施［3］，是我国“减少百万新发残疾工程”最主要的手段之一，常用药物包括阿替普酶（rt-PA）和尿激酶。国外AIS静脉溶栓率达到5%～10%［4］，而我国发病3 h内到达急诊科的AIS患者仅有2.4%接受溶栓治疗，原因包括群众对AIS早期识别认知度低、院前救治能力不足、院内急诊延误［5］等导致静脉溶栓时间窗内不能接受治疗以及医患顾虑溶栓不良反应。中药协同AIS静脉溶栓治疗取得了一定的研究成果，对于提高我国溶栓率有促进作用，现将近年相关研究进行综述。

1 扩大时间窗

AIS溶栓时间窗限制了静脉溶栓的临床应用，使得很多患者无法从静脉溶栓中获益。对于醒后卒中或发病时间不明的患者，WAKE-UP研究显示采用磁共振影像DWI-FLAIR错配作为存在可挽救脑组织的组织学标准，进一步拓展时间窗［6］。最新研究支持通过灌注不匹配选择AIS发病4.5～9 h和醒后卒中患者静脉注射rt-PA，具有强大的再灌注优势，而症状性出血风险无显著增加［7］。

延长AIS静脉溶栓时间窗无疑具有重要意义，中药可以起到超时间窗溶栓获益且不增加不良反应的作用。对于NIHSS评分中位数10.5～11分、发病时间中位数10.5～11 h的轻中度脑梗死患者而言，同时给予rt-PA溶栓和生脉注射液静滴较单纯rt-PA溶栓患者6 h，24 h，7 d的神经功能缺损症状轻，住院时间缩短，溶栓后3个月死亡率低，而治疗后48 h内症状性颅内出血发生率、继发性出血发生率无显著性差异［8］。其机制可能与生脉注射液改善脑缺血再灌注损伤有关［9］，早期治疗是获益关键。

口服中药同样起到延长溶栓时间窗的作用［10］，但在缺少多模影像评估超时间窗AIS患者是否具有可挽救脑组织的情况下，不建议给予静脉溶栓治疗。可以发挥中成药多靶点、多通路治疗AIS的优势，尽早、足量、足疗程使用中药。

2 协同增效，降低溶栓后再闭塞风险

静脉溶栓虽然是最主要的恢复血流措施，但是静脉溶栓有效率仅有32%［11］，如何提高静脉溶栓有效率是进一步推广应用的基础。辅助治疗是一种创新的治疗形式，如rt-PA联用蝶腭神经节刺激、超声溶栓等非侵入性措施［12］。这些方法仍处于探索阶段，而且需要专业人员操作，普及应用存在困难。中成药在我国具有良好的群众基础，医患双方都容易接受。溶栓同时应用中成药提高疗效具有可行性，辨证论治是用药依据。

2.1 清热法 热毒血瘀是缺血性中风急性期的重要病机，清热解毒活血是其重要治法。醒脑静注射液透过血脑屏障，抑制炎症反应，改善脑缺血再灌注损伤［13］。董桂英等［14］运用醒脑静注射液辅助治疗rt-PA静脉溶栓后AIS患者，连续用药1个月，观察组患者临床治疗总有效率（95.65%）高于对照组（82.61%）。肝风挟痰热上壅清窍，痹阻脑络，故清热化痰、平肝息风之牛黄熄风胶囊［15］，或羚角钩藤汤加减［16］联合rt-PA静脉溶栓均可更好地恢复患者神经功能和生活能力。

2.2 活血化瘀法 活血化瘀药具有抗凝血、抗血小板聚集、溶栓作用，与溶栓药联用可改善脑血流灌注、调节血管内皮功能［17］。陈观太等［18］发现rt-PA溶栓联合以活血化瘀为主的复元汤治疗可进一步降低患者血清炎症因子水平，改善神经功能缺损程度和日常生活活动能力。龚立等［19］收集320例rt-PA溶栓患者资料，显示溶栓前是否服用活血化瘀药对发病90 d的mRS评分无影响，活血组患者症状性颅内出血、肺部感染及消化道与泌尿系出血的发生率明显降低，说明AIS患者进行rt-PA溶栓前使用活血化瘀类中药并未增加出血风险。该研究为正在服用活血化瘀药的AIS患者静脉溶栓的安全性提供佐证。

活血化瘀药与溶栓药物联用治疗AIS时的人体内药代过程尚不清楚，动物实验显示部分活血药物甚至有促进凝血的作用［20］，说明活血化瘀药对AIS溶栓治疗的协同作用不完全是通过增强rt-PA药理作用，还有其他更复杂的机制有待研究。

2.3 益气活血 低灌注/栓子清除率下降是AIS发病机制之一［21］。低血压或低血容量时，脑灌注不足，颈动脉动脉粥样硬化斑块或心脏的附壁血栓形成的微栓子不能及时被清除掉，堵塞血管形成AIS。中医学认为气虚推动无力，血行瘀滞，导致AIS发生，与低灌注/栓子清除率下降有相通之处。临床证候研究发现，溶栓前以瘀证、风证、痰证等实证为主，溶栓后痰瘀清、内风息，气虚的本质凸显出来［22］。经溶栓药破血耗气，溶栓后气虚程度加重，不能鼓舞激荡血液运行，再次发生血行瘀滞，即临床常见的溶栓后再闭塞。因此，益气活血应贯穿溶栓及溶栓后全过程。受补阳还五汤影响，临床运用益气活血法治疗中风病基本都是补阳还五汤加减或遵循补阳还五汤组方原则，重用炙黄芪再合并活血化瘀药。补阳还五汤结合rt-PA静脉溶栓治疗AIS，溶栓24 h和30 d两个时间点的疗效均优于单用rt-PA［23］。益气活血法协同溶栓改善 AIS 患者 7 d［24］、14 d［25］神经功能缺损程度。总的来说，益气活血法协同溶栓在溶栓后24 h、7 d、14 d、30 d多个时间点都表现出协同增效作用。

3 降低溶栓后出血转化发生率

溶栓后症状性出血转化发生率约为6%［26］，与AIS预后不良相关，也是溶栓治疗明显使用不足的重要原因，是国内医师、患者及其家属对溶栓治疗最主要的顾虑［27］。出血转化可能与血流恢复后血液渗出以及血脑屏障通透性增加和不完整有关。其病理生理机制具有多因素、多环节、多通路的特点，干预单一靶点难以取得满意的临床疗效，减轻溶栓药物导致脑出血并发症是目前研究的热点。

如上文所述，溶栓治疗破血耗气，气虚不能固摄，血溢脉外，导致溶栓后出血转化，故从益气着手减少出血发生。补阳还五汤加减方联合标准rt-PA溶栓治疗AIS患者出血转化率仅12.3%，远低于单用rt-PA溶栓治疗患者的22.6%，其机制可能与补阳还五汤多靶点降低MMP-9、c-FN、NSE、VEGF的表达有关［28］。益气和活血联用的作用效果较单用一种更显著、持久，说明活血同样可以预防出血。

除了益气活血之外，化痰通络被证实具有降低AIS溶栓后出血转化风险。其疗效机制可能是化痰通络法中药可降低皮质及海马AQP-4蛋白表达以及血清中S100β蛋白含量，降低内质网应激诱发神经细胞凋亡途径中TRB3、GADD153/CHOP与JNK1 mRNA的表达，促进Akt蛋白表达，抑制MMP-9上游基因转录途径中AP-1与NF-κB基因的表达，调控微血管内皮细胞构成蛋白Occludin，claudin-1，ZO-1基因的表达，保护血脑屏障完整性［29-30］。24 h内中药高剂量效果好，3～7 d内中药中等剂量效果更佳［31］，提示临床用药应根据病程及时调整用量，追求最佳疗效。

4 开发新型溶栓药物

我国中药资源众多，现已发现许多中药提取物或单体可能有溶栓作用，如益母草碱、水蛭素等［32］。在中药中寻找具有溶栓作用的单体、单味药、复方具有广阔的前景。受补阳还五汤中地龙治疗中风病的启发，对地龙体内溶栓成分的研究非常活跃。地龙中蛋白多肽类成分质量分数高达55%～68%，其中高相对分子质量的蛋白类成分具有抗凝、溶栓的作用［33］，而蚓激酶具有剂量依赖性的溶解血栓作用［34］，其溶栓作用仅在纤维蛋白存在时出现，被认为不会出现过量的出血不良反应［35］，具有进一步开发应用价值。

黄芪［36］、三棱［37］等非活血化瘀药被发现具有良好的溶栓作用，说明溶栓不能与活血划等号，筛选新型溶栓药物不应局限于活血化瘀药物，拓宽研究范围有助于发现安全、有效、使用方便的新型溶栓药。

5 结语

从以上文献可以看出，中药协同溶栓具有广阔的应用前景，值得深入研究。目前研究中存在的主要问题包括：1）中药协同溶栓的时机和时程不明确。现有中药协同溶栓临床研究是在AIS静脉溶栓的同时或随后给予中药口服或中药注射剂治疗一段时间后观察疗效，并非溶栓同时一次性给予中药治疗。动物实验也是先中药灌胃一段时间后造模溶栓或造模溶栓后再给药一段时间。不同研究使用中药介入的时机和时程各异，不利于数据汇总合并分析。2）溶栓药物应用不规范。临床研究中，溶栓药量不规范最为常见，使用尿激酶30万U溶栓［25］，远小于规范用量100～150万U。3）中药剂型不便利。溶栓治疗秉承“时间就是大脑”的理念，在保证安全前提下快速完成评估、检查、治疗是取效关键。现有临床研究中应用汤剂居多，汤剂煎煮时间长，无法应对急诊溶栓。4）证候不清，脱离了辨证论治。除少数文献报道明确了纳入证候，大多数研究直接使用汤剂、中成药、注射剂而不考虑患者证候类型。对气虚为主AIS使用破血逐瘀中药或对阳虚为主AIS使用清热通络药，必然会引起较多不良反应。5）侧重于动物实验，临床研究证据级别低。中药在动物实验中显示出良好的溶解血栓药理作用。临床研究未经过严格设计，以单中心、小样本观察性研究为主，缺乏高质量证据，不能为中药协同溶栓的价值提供强有力支持。6）局限于瘀血证治。AIS溶栓病理生理机制复杂，不仅仅是血栓溶解，溶栓后不良反应也不仅仅是凝血机制异常。动物实验观察指标不能局限于抑制血栓形成、减轻血栓重量、凝血机制改变，不能局限于水蛭、地龙、丹参、红花等活血化瘀药。观察指标单一，不能代表人体复杂的病理生理机制，是动物实验有效而严格临床试验可能无效的原因之一。7）未充分利用现代技术手段。现代科学技术发展迅猛，诸多研究方法可以在活体观察到血栓变化，如采用双光子电镜观察荧光标记的栓子，可以发现AIS发生后出现栓子由血管内排至血管外的现象［38］，中药协同溶栓是否可以催化加快栓子外溢过程尚不得而知。

有鉴于此，推动中药协同溶栓临床应用可以从以下几个方面继续开展研究：1）明确中药协同溶栓最佳介入时机和应用时长。中药在AIS非溶栓治疗中的重要作用早已得到公认，中药协同溶栓应限定在溶栓即刻至24 h内给予中药协同，而不是溶栓后给予长达1周或2周的中药治疗。所以协同溶栓时中药以配方颗粒、中药注射剂或者中成药为主。2）坚持中医理论为指导。AIS是病因复杂的一类疾病，执一方应对所有AIS溶栓患者是所谓以方试病，难以取得稳定疗效。坚持在中医理论指导下，辨证使用中药、中成药，打破“瘀血”病机的桎梏，开发适合急诊应用的中药剂型，更有效发挥中药协同溶栓的作用，减少溶栓不良反应，提升群众对AIS静脉溶栓的接受度，提高我国溶栓率。3）规范中药协同溶栓临床试验设计。参考循证医学证据等级要求，设计严格、规范的试验方案。与标准的AIS静脉溶栓治疗为对照，从有效性、安全性、卫生经济学、伦理学等方面综合评价中药协同溶栓的临床疗效。4）吸纳现代科学技术。磁共振技术快速发展，使得在人体活体无创观察脑组织结构、脑血管、脑功能、脑纤维走行、脑代谢成为现实。5）依托中医经典，研发新型溶栓药物。治疗“手足不遂”之羌活，主“肌肤不仁”之黄芪桂枝五物汤，传统上广泛应用于治疗中风病，而功效皆不以活血为主。广泛深入挖掘中医经典中风病方药，从历代沉淀的经验中挖掘、寻找药源，采用现代提取分离方法和科学技术手段获取有效成分，借助人工智能等新技术加快药物的构效关系分析、稳定性分析、安全性评价和药物动力学分析等环节，筛选有潜力的新型溶栓药物将是一个很有前途的领域。6）重视中药复方应用。中药单体药理作用相对单一，难以涵盖AIS溶栓疗效机制和阻断不良反应发生机制，中药复方具有全方位、多层次、系统综合的作用机理，临床优势明显，难点在于中药复方疗效评价机制和作用机理阐释困难。充分运用现代先进科技手段探讨中药的复合作用，最大限度地展示中医药疗效优势，有助于建立能体现中医药治疗优势和特色、同时被国际认可的疗效评价体系。