慢性心衰患者院外用药及管理与再住院率的相关性研究进展

张 霞 综述 李 华 审校

心力衰竭是各种原因所致心脏结构和功能异常，使心室收缩和舒张功能受损，从而引起的一组复杂临床综合征[1]，主要临床表现包括呼吸困难、活动受限及体液潴留等。在原有疾病基础上逐渐出现心衰症状和体征的为慢性心力衰竭[1]。国内高润霖等[2]研究显示，我国年龄≥35岁人群中，心衰患病率已达1.3%，其中主要是射血分数降低型心衰(HFrEF)，且随年龄增长而增加。近年研究表明，医学科技的进步及新药应用带来射血分数及预后的改善，但住院心衰患者出院后死亡率和再入院率无明显改变。Chun等[3]研究发现50%以上的心衰患者在出院1年内至少有1次再住院，且30%发生在出院后前2月。一些学者将心衰患者出院后死亡率和再住院率高发这一时期称为“易损期”，一般指出院后的前3月。心衰人群的不断增加及反复住院，造成社会和经济负担增加、医疗费用支出增大，其中大部分来自住院相关支出[4，5]。研究慢性心衰患者出院用药情况，了解个人及社区对慢性心衰等慢性疾病的认知，更好地指导患者用药及管理，从而减少再住院率，减少医疗支出，减轻社会负担。现对慢性心衰患者出院用药情况及院外管理情况与再住院率的相关性研究进行综述。

1.院外用药情况与慢性心衰再住院率

1.1 用药种类与慢性心衰再住院率

1.1.1 ACEI/ARB：研究证实，交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)过度激活在心衰发病机制中发挥了重要作用[6]。血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)通过抑制ACE减少血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AT Ⅱ)生成而抑制RAAS，并抑制缓激肽降解使前列腺素生成增加，发挥扩血管作用，改善心室重塑[7]。血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor blockers，ARB)可阻断经ACE和非ACE途径产生的AT Ⅱ与AT1受体结合，阻断RAS效应[7]。研究显示，ACEI/ARB不仅缓解心衰患者的临床症状、改善心功能，还显著降低再住院率、死亡率，改善心衰患者远期预后。Gilstrap等[8]对16052例射血分数<40%的心衰患者住院至出院1年内的临床数据及医疗保险报销情况进行综合分析，结果显示持续服用ACEI/ARB组和出院开始服用ACEI/ARB组再住院率无统计学差异，但均低于停用ACEI/ARB组和未开始服用ACEI/ARB组(P<0.001)。EVEREST试验[9]是一项国际多中心、随机、双盲及安慰剂对照试验，该研究分析了4133例HFrEF恶化的住院患者，其出院3月内全因死亡率和再住院率分别为9.6%和19.4%，早期死亡和再住院患者均较少使用ACEI/ARB及β受体阻滞剂，较多使用胺碘酮和正性肌力药物。

1.1.2 ARNI：血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor neprilysin enzyme inhibitor，ARNI)有双重抑制神经内分泌系统的作用[10]。沙库巴曲缬沙坦钠(LCZ696)是首个临床应用的ARNI[11]，沙库巴曲代谢产物LBQ657抑制脑啡肽酶，缬沙坦阻断AT1受体，抑制血管收缩，改善心肌重构[10]。国内外研究发现ARNI显著降低慢性心衰患者住院率和心血管死亡风险，改善心衰症状和生活质量。McMurray等[12]在8442例HFrEF患者常规治疗基础上，随机加用LCZ696或依那普利，平均随访27月，发现二者在改善患者心衰症状方面无统计学差异，但LCZ696使心衰再住院率降低21%(P<0.001)，且较少发生肾功能恶化及高血钾，虽有较多低血压和血管性水肿等相关副作用发生但不至于停药。Desai等[13]的研究结果显示LCZ696组与依那普利组出院1月全因再住院率为17.8%vs 21%(P=0.031)，1月内因心衰再住院率为9.7%vs 13.4(P=0.006)；当出院时间窗延长至2月，其全因再住院率为27.8%vs 30.5(P=0.045)，因心衰再住院率为17.1%vs 20.3%(P=0.01)。国内相关研究也越来越多，但样本量相对偏小。闫贤良等[14]对43例HFrEF患者平均随访6个月，结果显示LCZ696与依那普利相比，再住院率为11.7%vs 23.1%(P<0.05)。ARNI类药物能改善慢性心衰患者临床症状，降低再住院率和死亡率，但其增加低血压、血管性水肿等风险，仍需大样本研究分析进一步指导临床安全有效用药。

1.1.3 β受体阻滞剂和窦房结起搏电流选择特异性抑制剂：研究已证实心率与慢性心衰患者住院率和死亡率成正相关[15～17]，心率每增加5次/分，慢性心衰患者死亡或再住院风险增加16%[17]。EVEREST试验[9]结果显示慢性心衰患者出院3个月内死亡患者心率明显高于存活患者。β受体阻滞剂(β-RB)是临床控制心率的首选药物，目前认为其获益与减慢心率有关[18]，但β-RB与心衰住院率和死亡率的相关性尚存争议。Packer等[19]研究显示卡维地洛较安慰剂降低重症心衰患者死亡或住院综合风险24%(P<0.001)。OPTIMIZE-HF试验[20]对2373例出院心衰患者随访2～3月，结果显示持续使用β-RB显著降低死亡率和再住院率(P=0.012)。Jondeau等[21]的研究结果显示β-RB仅改善患者住院期间症状，对出院后的再住院率及死亡率无明显影响，分析认为与β-RB负性肌力有关。伊伐布雷定(IVB)是窦房结If通道特异性抑制剂，通过抑制窦房结起搏电流而减慢心率，且无负性肌力和降血压效应[22]。IVB可有效降低慢性心衰患者的再住院率和死亡率，尤其是HFrEF患者[23～25]。Komajda等[26]对1186例心衰患者随访结果示IVB降低1～3月全因再住院率(P<0.05)。理论上早期应用IVB可为慢性心衰患者带来更多益处，然而在临床实践中因IVB价格较贵、不纳入医保等原因，其临床应用较少，故IVB早期应用与慢性心衰患者早期再住院率相关研究尚少。

1.1.4 利尿剂：体液潴留是慢性心衰常见的临床症状，也是导致慢性心衰急性加重的重要原因之一。利尿剂是临床缓解患者体液潴留最有效的药物。但利尿剂用量不足可降低ACEI有效性、提高β-RB相关风险，而不合理高剂量利尿剂的使用可导致血容量不足，增加低血压、电解质紊乱及肾脏功能恶化等风险的发生[1]。国内研究显示慢性心衰患者小剂量利尿剂中长期间歇使用较长期持续使用再住院率低[27，28]，但研究样本量均较小。慢性心衰患者出院时仍存在体液潴留是再入院和不良预后的预见因素[29]，目前尚无利尿剂与慢性心衰患者死亡率与再住院率相关性的大样本研究，其远期效果尚不明确。低钠血症是利尿剂常见不良反应之一，研究发现低钠血症与心衰住院率和死亡率相关。新型利尿剂托伐普坦可通过拮抗增高的血管升压素，增加水排出而不增加钠排出，缓解体液潴留并减少低钠血症的发生。但研究认为托伐普坦对心衰死亡率和再住院率无明显影响。Gheorghiade等[9]对4133例出院3月内死亡或再住院HFrEF患者研究显示托伐普坦可降低心衰合并低钠血症患者6月死亡率，但心衰不合并低钠血症患者死亡率和再住院率与安慰剂组无明显差异。孟海娜等[30]研究结果示，托伐普坦组与标准治疗组1年内因心衰再住院率为42.3%vs 66.7%，1年死亡率为30.8%vs 36.4%，差异均无统计学意义(P>0.05)。目前研究认为利尿剂对心衰患者远期转归效果不明，但能有效减轻心衰症状，缓解部分患者的心理负担和精神压力，对疾病远期预后有良好的促进作用。

1.1.5 醛固酮受体拮抗剂(MRA)：虽然ACEI/ARB可抑制RAAS系统醛固酮的产生，但长期使用ACEI/ARB会出现“醛固酮逃逸现象”，在ACEI/ARB基础上加醛固酮受体拮抗剂(MRA)可进一步抑制醛固酮引起的水钠潴留和心肌纤维化[31]，从而改善患者的远期预后。20世纪90年代，一项大型随机多中心研究[32]结果显示，使用螺内酯与安慰剂相比，心衰患者总死亡率下降30%，因心衰恶化死亡和住院复合终点降低30%以上，但高钾血症及心律失常风险使心衰进一步恶化。Pitt等[33]对心肌梗死并HFrEF患者平均随访16月，依普利酮可使全因死亡率降低15%，使因心血管事件死亡率降低13%，但高钾血症发生更多。在应用ACEI/ARB、β-RB、DIU基础上，加用小剂量MRA，可减少心衰再住院率和死亡率，但应用MRA的患者应监测血钾变化。

1.1.6 正性肌力药物：正性肌力药物适用于心衰伴低心排血量综合征的患者，包括洋地黄类和非洋地黄类。地高辛是临床最常用的洋地黄类药物，其通过抑制心肌细胞膜Na+/K+-ATP酶，促进Na+/Ca2+交换，使细胞内Ca2+水平升高，从而增强心肌收缩力[34]。20世纪90年代普遍认为地高辛减少因心衰恶化而导致的住院率及死亡率，但不减少心衰患者总死亡率[35]。近年来随着研究的深入，其治疗心衰的地位受到很多质疑。Taimoor等[36]认为地高辛增加老年慢性心衰 1月全因再入院风险。Alon等[37]对12124例心衰患者的研究结果显示地高辛组全因死亡风险高于未使用地高辛组。另有研究显示地高辛不仅不降低住院率且增加死亡率[38]，不合理应用洋地黄类药物可引起心律失常、胃肠道反应等洋地黄中毒反应，处理不当会增加心衰恶化风险。左西孟旦是新一代强心药，通过增加心脏肌钙蛋白C对Ca2+的敏感性增强心肌收缩力。有研究显示长期间断使用左西孟旦能降低终末期心衰患者的病死率，较快改善患者临床症状，且不增加药物不良事件发生[39]。

1.2 用药依从性与慢性心衰再住院率 除药物种类外，院外不规律用药是导致心衰患者再住院的重要原因。心衰患者较好的用药依从性可降低再住院率和死亡率[40，41]。医护干预、家庭干预可改善心衰患者用药依从性，干预组与对照组的用药依从性比为74.4%vs 60.2%(P<0.01)[40]。依从性与很多因素有关，其中医患沟通不充分及治疗效果未达到患者预期是导致依从性差的主要原因[42]，经济水平、文化水平、年龄以及药物副作用也影响患者的依从性[40，43]。因此，良好的医患沟通，规范、合理的个体化用药，降低药物不良反应以及医护及家庭联合干预，能提升患者的用药依从性，降低患者再住院率，减少医疗支出。但关于慢性心衰用药依从性相关流行病学研究数据波动范围较大，一项mata分析[43]结果慢性心衰依从性从10%到98%不等，分析原因认为与测量方法及样本量等因素有关。

2.院外管理与慢性心衰再住院率

2.1 院外个人管理 慢性心衰等慢性非传染性疾病的治疗是一个长期乃至终生的过程，包括院内规范治疗和院外长期用药及个人管理。良好持续的自我管理可有效延缓病情加重[44]，减少再住院率。个人管理指通过监测自身病情变化，减少自身疾病对社会功能及人际关系的影响，并不断地治疗疾病的一种健康行为[45]。研究显示慢性心衰患者自我管理干预可降低全因再住院率、死亡率，提高生活质量[46]，但目前慢性心衰患者自我管理水平较低，发达国家也不例外[47～50]。高血压、冠心病、糖尿病是慢性心衰最常见的病因，原发疾病的进展也是加重心衰的重要原因之一，这类人群应严格管理个人饮食、情绪、活动量及体重。另外水钠潴留加重心脏负荷，使心衰症状加重，是反复入院的常见原因，日常体重监测能直观反映患者体液潴留情况及利尿剂疗效。车星星等[51]对心衰患者随访1年，结果显示体重管理组与对照组再住院率分别为19.88%vs 35.12%(P<0.05)。心理-精神因素在疾病转归中发挥重要作用。一项荟萃分析[52]结果显示慢性心衰患者较普通人更易出现焦虑抑郁并影响患者预后，是慢性心衰患者全因死亡的独立影响因子，与此同时反复住院是慢性心衰患者焦虑抑郁的重要原因，二者互为因果[53]。良好持续的个人管理可延缓疾病发展，减少再住院率，但国内外个人管理现状不容乐观。自我管理水平受多种因素影响，需要医生、个人及社会的共同努力。

2.2 社区管理 全科医学(General Practice)是一门整合临床医学、预防医学、康复医学及人文社会为一体的综合性医学专业学科，其特点是以“生物-心理-社会医学模式”为理论基础，为患者及家庭、社区提供综合、持续、协调及个性化医学照顾[54]。慢性心衰等慢性疾病患者需要长期的医学照顾，与全科医学的服务模式相吻合[55]。近年来关于慢性心衰等慢性疾病与社区管理相关研究越来越多。韩德伟等[56]对上海某社区慢性心衰患者的研究发现医院和社区联合管理可提高慢性心衰患者生存质量，提高患者的自我管理能力，缩短住院天数并降低再住院率。魏广强等[57]的研究结果与之相同。Vitry等[58]对1993名接受全科医生管理的慢性心衰患者与3986名未接受全科医生管理的患者进行对比，二者出院1年内再住院率比为8.6%vs 10.7%(P<0.05)。Schou等[59]也认为全科医生干预可降低慢性心衰患者的死亡率和再住院率。良好的个人管理离不开社区医生或全科医生的指导和服务，社会支持和家庭支持可提高患者对疾病认知及自我管理能力[60]。全科医生在慢性心衰等慢性疾病的管理中占据不可取代的位置。然而我国农村人口多、贫富差距大，受文化教育差异、全科医疗资源缺乏等多种因素影响，慢性心衰患者的自我管理能力尚有待提高。

综上所述，随着医疗水平的不断进步、对慢性心衰发病机制的深入研究，心衰治疗的目的不再局限于临床症状的改善，更加重视改善心肌重构，降低死亡率和住院率。研究认为ACEI/ARB、ARNI对心衰患者的远期益处远大于相关副反应带来的影响，而DIU、β-RB、强心剂能有效改善患者心衰症状，但远期获益尚有争议。目前规范的心衰治疗已不是单类药物治疗，联合用药之后药物间的相互作用如何影响住院率和死亡率有待进一步探讨。与此同时，对于心衰患者出院用药情况与再住院率相关性的研究越来越受到关注，了解社区及个人对慢性心衰的管理状况能更好地指导心衰患者的出院用药，降低再住院率，减少医疗支出，未来慢性心衰的治疗将是全面综合的行为管理及规范合理的药物治疗，二者缺一不可。