提取消退范式在药物成瘾中的研究进展

甘 昕 李新旺

（首都师范大学心理学院，北京 100037）

1 药物成瘾概述

药物成瘾是是一种成瘾药物与机体相互作用所产生的特定的心理、生理状态，用药者为了体验用药后的心理效应或者避免药物戒断后引起的不适反应所呈现的连续或定期的强迫性用药。药物成瘾的重要特征是，药物使用者非常清楚滥用这些药物所带来的严重后果，但仍然强迫性地寻觅、使用这些药物，因而是一种进行性、致死性的行为综合征[1-3]。据《2019年中国毒品形势报告》统计，截至2019年底，中国现有吸毒人员为214.8万名，既对吸毒人员身心健康造成极大的危害，又给家庭和社会带来了巨大的危害和经济负担。因此，寻找有效的干预措施是药物成瘾研究领域的一个重要课题。药物成瘾的相关记忆被认为是一种病理性记忆，药物成瘾的形成是成瘾性药物的奖赏效应和环境线索相关联的学习过程。因此，如何特异性地消除成瘾记忆是治疗药物成瘾的关键[4]。

2 提取消退范式的发展

2.1 记忆再巩固理论 传统记忆巩固理论认为，新记忆在最初的学习过程后经过记忆巩固而稳定下来，记忆一旦巩固储存就会保持稳定，不易受到破坏或改变[5-6]。然而，1968年Misanin在实验中发现电刺激可以干扰小鼠习得条件性恐惧记忆的巩固[7]，对传统记忆巩固理论中记忆会随着时间的推移被巩固为永久记忆的观点提出质疑，形成了新的记忆再巩固理论。记忆再巩固理论认为记忆需要经过多次反复巩固才能稳定巩固下来，而且即使已经巩固的记忆，通过相关线索刺激被充分提取后也会进入不稳定阶段，需要再次经过巩固从而恢复稳定状态，在此过程中记忆可以被修改、强化甚至抹除。记忆再巩固所持续的时间大约为6 h，称为记忆再巩固时间窗[5-8]。记忆再巩固在时间窗内具有不稳定性，能够将全新的信息模式表现在记忆范畴内，以便更好地适应当前的环境，对治疗病理性记忆所导致的药物成瘾提供了一个新的思路[9]：在临床治疗之中选取最为合适的时机进行干预，并加以稳定的控制，以期达到彻底改变其原有的病理性记忆痕迹的效果。

基于这一理论，Monfils等[10]通过动物的情绪障碍干预试验提出提取消退范式（retrieval -extinction），其原理是通过线索刺激充分提取激活已巩固的记忆，使其进入不稳定的再巩固阶段，然后在再巩固时间窗内进行消退干预，从而改写之前的记忆，达到治疗目的。提取消退范式作为一种无须药物介入和侵入性技术的行为学治疗方法，被广泛使用于情绪障碍和药物成瘾的干预治疗[11-12]。然而，记忆再巩固的发生需要满足一定的条件，很多研究发现预期错误（预期与实际发生产生不匹配）是开启记忆再巩固时间窗的一个必要条件，只有适当的预期错误才能使记忆进入再巩固过程[13]。进一步研究发现这与预期错误产生的不确定性状态有关[14]。另外，再巩固时间窗的开启也与记忆类型、年龄、记忆强度、选择的情境以及再激活程度相关[15-18]。

目前该范式起作用的神经机制尚不明确，但可能与杏仁核的蛋白激酶MZ（PKMz）、内侧前额叶皮质和海马等脑区有关[19-20]。并且有研究显示，正性和负性记忆在再巩固的神经机制上存在着差别[21]。

2.2 条件刺激提取消退任务 条件刺激提取消退任务是指首先通过训练建立起条件刺激与非条件刺激之间的联结，然后再通过呈现条件刺激充分激活被试的相关记忆，使其进入不稳定的再巩固阶段，并在时间窗内通过单独呈现条件刺激进行的消退训练[10-11]。

2012年陆林课题组最先把该范式应用到动物药物成瘾试验研究中，并通过对海洛因成瘾被试的干预提出条件刺激提取消退任务可用于干预毒品的心理渴求和复吸[4-12]。2013年Sartor和Aston-Jones以雄性老鼠为样本，来验证该范式对可卡因戒毒的消退效果，结果表明该方法对毒品成瘾者具有良好的治疗效果[22]。而后陆续有研究表明该范式还可以减少大鼠的酒精渴求[23-25]和尼古丁成瘾者的吸烟行为[26]。近年来，该方法被广泛使用于情绪障碍及药物成瘾的治疗当中。

与传统消退范式（指通过反复呈现单独的条件刺激，而不匹配非条件刺激，以使条件反射消失的方式）相比，条件刺激提取消退任务的消退效果更持久、更不容易复发，且能对形成较久的记忆产生干预效果。对此，可能的解释是：传统消退范式并没有直接修正已形成的记忆，而是通过消退训练形成了一种新的记忆，这种新的记忆抑制了原有记忆的表达，但某些情况下，当新的记忆无法抑制原有记忆时，原有记忆就会恢复。而条件刺激提取消退任务通过将再巩固时间窗内出现的新信息直接整合到原有记忆中，直接修正原有记忆，从而永久性地消除原有记忆的表达[27]。

2.3 非条件刺激提取消退任务 但是，条件刺激提取消退任务也存在着局限性：现实情况下，成瘾者可能会在多种不同的环境中使用成瘾药物，即会有多个不同的条件性刺激与非条件性刺激相关联。然而，条件性刺激提取消退任务只能诱导与暴露的条件性刺激相关记忆的再巩固过程，也就是说，应用破坏记忆再巩固的治疗方法，需要将成瘾者暴露于所有经历过的吸毒环境，这就限制了此方法的临床应用[4]。

对此，陆林课题组又发展了非条件刺激提取消退任务，通过给予小剂量药物（非条件性刺激唤起）进行消退。它通过调控杏仁核脑区离子型谷氨酸受体内吞而发挥作用[28]，可以有效抹除与所有线索相关的病理性记忆。这一范式应用条件更加宽广，其效果能够稳定维持更长的时间。

为减少多次使用非条件刺激提取消退任务在人类试验中的不良影响，Xue等[29]研究者开发了新的普萘洛尔干预下的单次非条件刺激提取消退任务，并对大鼠和成人的尼古丁成瘾实验进行了分析，进一步发现该方法可以有效消除吸烟相关的记忆，降低多种吸烟相关线索诱发的心理渴求。Monsey等[30]发现，在可卡因相关线索记忆激活后，使用遗忘剂garcinol显著削弱了2周后的记忆再巩固。

非条件刺激提取消退任务具有更广泛和持久的消退效果，但是，试验研究中的药品只有β肾上腺素受体拮抗剂心得安被批准给人类使用（但其也具有不良反应[31-32]），其他药物都不适合使用在人类身上[33]。因此，使用大鼠所做的记忆再巩固的研究结果目前还无法应用于临床的成瘾治疗。

3 睡眠与记忆巩固

Ackermann等[34]提出，清醒是记忆编码和检索的最佳时期，睡眠则是记忆巩固的最佳时期。根据脑电波的变化特征，睡眠可分为慢波睡眠和快波睡眠两种时相。慢波睡眠又称非快速眼球运动（non-rapid-eye movement，NREM）睡眠，可分为1、2、3、4期，代表着睡眠由浅入深的过程，有促进生长和体力恢复的功能。快波睡眠[35]也称异相睡眠或快速眼球运动（rapid-eye movement，REM）睡眠，能够促进学习记忆以及精力的恢复。研究者采用分夜研究范式探究慢波睡眠和快速眼动睡眠对不同类型记忆的巩固作用，提出了双过程假说，指出慢波睡眠有益于依赖海马的陈述性记忆的巩固，包括情景记忆和语义记忆；而快速眼动睡眠则有益于不依赖海马的非陈述性记忆的巩固，包括程序性记忆和情绪记忆[34]。

行为学研究表明，学习后的睡眠可促进记忆巩固[36-37]。Kleim等[38]对蜘蛛恐惧症患者进行虚拟现实暴露治疗研究，分为小睡和清醒两组，即让被试小睡或清醒90 min，1周后进行效果评估，结果表明清醒组比小睡组对于蜘蛛的恐惧感以及灾难认知感更为明显，即睡眠促进了疗效。另一项研究对社交焦虑障碍进行暴露治疗[39]，得到的结果显示，与清醒组相比，暴露后小睡组虽然没有在自我报告分数上表现出更大变化，但却在由社会压力引起的应激生理指标上下降更多。这表明学习后的睡眠对与新记忆相关的生理反应可能也有潜在影响。另外，学习后的睡眠不足也会影响记忆的巩固。Sharma等[40]的研究表明，在恐惧激活后立即剥夺睡眠的小鼠在恐惧记忆回忆任务中的表现明显差于睡眠对照组，说明睡眠不足可能会阻止记忆的重新巩固。此外，在睡眠中再次给被试施加学习时的线索刺激也可以促进对该学习的记忆巩固。Arzi等[41]在一项戒烟的研究中发现，在睡眠N2及REM期给予吸烟者香烟和不愉悦气味的混合嗅觉刺激，可以通过建立香烟与不愉悦气味的联结显著提高睡眠后吸烟者的戒烟效果。Ai等[42]以声音作为条件刺激、电击作为无条件刺激，在慢波睡眠期让被试暴露于线索声音，加剧了被试在后测任务中的恐惧反应，同时说明在不同的意识状态下，再次暴露于相同的听觉线索对恐惧表达有不同的影响。

4 展望：结合睡眠的提取消退范式

人类在睡眠过程中可接收到外界的信息，这使得在睡眠过程中通过刺激激活记忆再巩固期并完成消退训练成为可能。提取消退范式除了要求被试充分提取记忆并在再巩固时间窗内进行消退任务，其干预效果的关键还在于消退任务需要经过巩固才能起效[43-44]。记忆再巩固时，激活的记忆的更新需要一个延迟才能在行为中显现出来，也就是说，变化只有在一段时间（通常是睡眠）后才会明显[45]。在一项条件性恐惧记忆的干预试验中，干预后3 h的测试，提取消退范式的效果相较于传统消退更弱，而在提取消退后12 h进行测试，间隔期间有睡眠的被试显示出对恐惧记忆返回的抑制[46]。睡眠具有巩固和增强记忆的作用，研究者认为睡眠可以将习得的信息整合到长时记忆的网络中[44,47]。因此，结合睡眠的提取消退范式可以使消退训练习得的记忆在睡眠中得到巩固和强化。艾思志等[48]发现在睡眠状态下暴露食物相关声音线索与在清醒状态下相比更可能增加个体对低价值食物的偏爱，说明睡眠中个体对刺激更为敏感。另外，在睡眠中进行试验操控，可以使被试避免在清醒状态下的负性情绪的重现，具有良好的临床应用前景。结合上述睡眠较清醒状态下的干预的优势，有必要探究结合睡眠的提取消退范式在成瘾干预中的临床应用。

已有研究发现，在慢波睡眠阶段进行恐惧记忆消退的可行性[49]，考虑到不同睡眠阶段与不同种类的记忆相关，未来应针对不同睡眠阶段与消退训练干预效果的关系进行实证研究。此外，虽然在恐惧记忆的研究中证实了睡眠与记忆提取消退范式结合的消退效果，但这种方式是否在物质成瘾干预中同样起效尚不明确，清醒和睡眠状态下进行记忆提取消退的效果有何差异和长期效果如何也有待进一步的实证研究。