复合妊娠的诊疗进展

吴丹，张瑶，张慧杰，李馨慧，张淑兰

复合妊娠（heterotopic pregnancy，HP）是指宫内妊娠（intrauterine pregnancy，IUP） 合并异位妊娠（ectopic pregnancy，EP）的一种病理性妊娠，按照其发病机制可分为同期HP和异期HP。目前报道的EP部位大多位于输卵管，少数位于宫角，而罕见的剖宫产瘢痕部位、卵巢、腹腔、宫颈也有报道[1-5]。自然状况下HP较罕见，发病率约为1/30 000，随着辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）的应用HP发生率已上升至1/3 900[6]，这可能与接受ART受孕的患者大多数具有输卵管疾病史有关[7]。此外，盆腔手术或盆腔炎也有可能是HP发生的危险因素[8]。对于大部分患者来说，宫内胎儿极其珍贵，早期诊断及治疗尤为重要。为提高临床医生对HP的认识，现对HP的诊疗进展进行阐述，以期对临床医生的治疗提供帮助。

1 HP的诊断

由于HP患者宫内宫外同时存在妊娠，诊断较困难，HP的平均诊断孕龄为40.5～50.9 d[9-10]。HP患者症状与单纯EP相似，61.4%～69.4%的患者入院时存在腹痛或阴道出血的症状[5,11]。这种EP典型症状因为有IUP的存在很容易被误认为是先兆流产，从而忽略EP病灶的存在，且有27.1%～50%的患者无临床症状[5,9,11-12]，更加增加了诊断难度，这就需要辅助检查帮助诊断。

超声检查对于HP患者无论从对IUP的安全性，还是对EP诊断的准确性来说都必不可少。HP超声包括IUP和EP影像学特点。有文献将其特点总结如下：超声可宫腔内探及妊娠囊，宫外探及妊娠囊且可见卵黄囊、胚芽或宫外探及混合包块[13]。HP的复杂性使得超声诊断EP病灶难度增加，对于EP病灶超声检查的诊断率为84.38%～95.06%[14-17]，首次超声检查对HP的漏诊率可达20.2%～42%[5，17-18]。有研究表明宫内外同时存在妊娠囊的HP患者，宫内妊娠囊直径比宫外妊娠囊大，部分病例EP病灶超声诊断晚于IUP超声诊断[13]。因此，对于存在高危因素及疑似病例的患者必要时需短期多次复查B型超声（B超）以提高诊断准确性。以上数据可能因为不同的研究中心超声拟诊及超声医生的水平而有一定局限性，但超声仍是目前诊断HP最重要的辅助检查手段，期望超声诊断的准确性能够随着医生对HP认识的加深而提高。

超声检查结合血清人绒毛膜促性腺激素（hCG）检查，无论对于单纯IUP还是对于单纯EP的诊断都有重要意义。但是对于HP患者，因为IUP和EP同时存在，增加了血清hCG水平测定的鉴别难度。Liu等[19]对体外受精-胚胎移植（IVF-ET）后41例HP和72例宫内双胎妊娠孕妇进行分析发现，ET后14 d HP孕妇血清β-hCG、雌二醇（E2）和孕酮（P）水平较宫内双胎孕妇低。Lv等[12]通过对山东大学附属生殖医院ET数据库登记的90例HP患者与另外随机抽取的360例接受ET受孕妇女的研究发现，ET后14 d HP患者血清β-hCG和E2水平低于正常孕妇。综上，对于IVF-ET后第14天血清β-hCG和E2水平较低的孕妇应注意HP的发生，但对于自然妊娠状态下发生HP的患者其诊断意义有待进一步研究。

由于IUP的存在，大部分患者担心腹腔镜检查侵入性操作及麻醉等对宫内胎儿产生不良影响，因此很少作为检查手段。

2 误诊及漏诊

与单纯EP相比，HP患者由于IUP的存在限制和干扰了EP病灶的诊断和发现，容易造成误诊或漏诊的情况。下面介绍文献报道的一些特殊原因下可能造成漏诊或误诊情况，提高临床医生对HP的认识及早期诊断率。

随着ART技术的应用，HP不再罕见，经过ET受孕的HP患者大部分均移植了2枚及2枚以上的胚胎。但也有文献报道了单胚胎移植后发生HP的现象[20-22]。临床医生很可能由于单胚胎移植这一临床资料而忽略其发生EP的可能性，从而造成误诊及漏诊。

同单纯EP相同，HP最常见的异位病灶位于输卵管[23]，其次是宫角，剖宫产瘢痕部位、卵巢、腹腔和宫颈妊娠虽然发生概率小[1-5]，但也应引起重视。张玉等[17]报道1例卵巢妊娠与黄体囊肿混淆而造成延迟诊断的病例。另外，也有文献报道一侧输卵管切除后该侧输卵管残端发生EP，以及双侧输卵管切除或结扎后发生EP的情况[24-25]。

当HP患者合并盆腹腔器官疾病时，可能因为这些疾病的干扰造成误诊或漏诊，如黄体破裂、卵巢过度刺激综合征以及阑尾炎、泌尿系统结石等，特别是合并附件区疾病时更难以鉴别。有文献报道HP合并卵巢子宫内膜异位囊肿破裂造成急腹症的情况[26]。

还有研究报道IUP流产后1周因盆腔疼痛就诊发现EP病灶破裂的HP患者[27]。提醒临床医生IUP流产时，应注意宫外是否存在EP病灶，对于流产后盆腔疼痛也不应该只考虑流产后感染等并发症，应该警惕EP的存在。

HP患者大多数为宫内单胎妊娠合并宫外一处妊娠病灶，因此罕见的多胎妊娠可能被忽视。有文献报道ET后宫内双胎合并左侧输卵管残端妊娠[28]，以及宫内三胎合并右侧输卵管妊娠的病例[29]。这可能是促排卵及ART的应用造成的，因此患者具有这些高危因素时，医生应注意罕见的多胎妊娠。但是也有自然受孕下宫内双胎合并EP的患者[30]，这也需临床医生警惕。

因此，妇科医生在评估早孕患者时，应注意其他罕见类型的HP，避免误诊及漏诊，以确保HP患者早期诊断和正确处理。

3 治疗方法

国内生殖专家认为HP的治疗原则是在去除EP病灶的同时保护IUP继续妊娠，但目前对HP的治疗方法仍未达成统一意见[31]。

3.1 手术治疗 目前手术仍是HP的主要治疗方法，手术对胎儿预后产生不良影响的病例尚未见报道。在手术方式方面，开腹和腹腔镜手术对HP患者IUP流产率的影响差异无统计学意义[5]。近年来，越来越多的研究证明妊娠期腹腔镜手术不增加母婴不良风险，并且与开腹手术相比，具有创伤小、术后疼痛感轻、恢复时间短等优势，被更多患者采纳。根据2019年英国妇科内镜学会（BSGE）及英国皇家妇产科医师学会（RCOG）发布的指南，建立气腹时使用20～25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）压力，并维持在12 mmHg对胎儿是安全的，并且通过规范化操作，如根据宫底高度来决定首个穿刺器的位置、使用Hasson′s穿刺法等均可以降低损伤子宫的风险，避免对宫内胎儿产生不良影响。

手术时麻醉药物的应用是患者及医生担心可能对宫内胎儿产生不良影响的另一方面。饶杰等[32]探讨连续硬膜外麻醉与全身麻醉对HP患者IUP的影响，发现2组IUP流产率（12.1% vs.13.5%）和早产率（6.9%vs.6.3%）差异无统计学意义，且新生儿均无出生缺陷。但目前关于麻醉药物对宫内胎儿的远期心理及生理发育是否有影响，仍存在较大争议。因此，对于进行手术治疗方案的HP患者，术者应与麻醉医生密切配合，尽量缩短手术时间，减少术中用药及剂量，减少对宫内胎儿不必要的影响。

3.2 超声引导下减胎术 有学者认为与手术相比，希望保留IUP的宫颈、宫角部、间质部妊娠的HP患者病情平稳时行超声引导下减胎术更可取[33]。对于更罕见的剖宫产瘢痕部位HP患者，也有通过超声引导下减胎术后成功分娩的报道[34-35]。

超声引导下减胎可以通过阴道或腹部进行，创伤性小，且可减少麻醉药物对宫内胎儿的影响。超声引导下减胎术主要是采用超声引导下抽吸减灭术或局部注射甲氨蝶呤、氯化钾及高渗糖溶液。目前对于甲氨蝶呤治疗HP看法不一，一种认为甲氨蝶呤的应用可能增加宫内胎儿畸形的风险；另一种则认为与其他药物相比，甲氨蝶呤能够增加EP病灶的清除率。除了以上3种药物以外，国内外也有局部使用无水乙醇（absolute ethanol，AE）的报道。Liu等[36]报道5例超声引导下局部注射AE治疗HP的病例，注射剂量为1.0～2.5mL，其中4例治疗后IUP成功分娩，1例因异位妊娠囊破裂后IUP流产。超声引导下经阴道局部注射AE是治疗HP的一种非手术方法，过量注射AE可能会增加EP病灶破裂的风险，且相关报道较少，可实施性仍需进一步验证。

另外也有研究表明，B超引导下减胎术与腹腔镜手术的活产率差异无统计学意义，但减胎术组术后并发症（如腹腔内出血）发生率高（25%vs.0）[18]。这也提示临床医生在选择超声引导下减胎术时应慎重考虑，综合患者个体情况，防止并发症发生，避免威胁母体及宫内胎儿健康。

3.3 期待治疗 HP患者行期待治疗的标准仍未达成共识，可参考单纯EP患者期待治疗的条件，并应对患者意愿及依从性综合评估后进行选择。目前尚无大样本的研究报道行期待治疗的IUP结局。Li等[37]对50例HP患者的研究发现，20例行期待治疗的患者中有4例EP病灶破裂，6例转手术治疗，1例发热，流产率为5%；在超声引导下减胎术、手术治疗及期待治疗3种治疗方法中，期待治疗的IUP结局最差。提示对HP患者应慎重选择行期待治疗，确诊后积极进行治疗，IUP可能得到更好的妊娠结局。

4 IUP结局的独立影响因素

目前对于影响IUP结局的独立因素的文献报道较少，仍需进一步研究。Na等[38]认为治疗时孕周是HP患者IUP流产的独立影响因素，研究发现，流产组和非流产组的孕周分别为（5.97±0.50）周和（6.80±1.04）周，差异有统计学意义（P=0.008）。Shang等[16]分析81例行IVF-ET的HP患者的临床资料表明，移植新鲜胚胎和诊断HP时IUP无胎心是导致IUP不良结局的2个独立因素；移植新鲜胚胎受孕HP患者的流产率（41.5%）高于移植冻融胚胎者（10%），诊断HP时IUP无胎心的流产率（58.3%） 高于IUP有胎心者（12.3%）。目前研究发现的影响妊娠结局的独立危险因素均与流产及活产率相关，而对于影响宫内胎儿智力及发育情况的独立危险因素尚无文献报道，这可能是因为现有研究一般为回顾性研究，对于评价IUP发育等情况的指标数据不完善，无法进一步进行统计学计算。

目前只有个案报道了可能由于母体低血容量休克导致宫内胎儿出现脑瘫。Färkkilä 等[39]及Ezzati等[40]各报道1例由于EP破裂腹腔内大出血导致患者低血压，宫内胎儿发生严重缺血性脑损伤。但母体低血压能否造成宫内胎儿缺血性脑损伤，仍需积累病例研究证实。因此，不仅IUP活产率及流产率的影响因素需要进行研究，宫内胎儿智力及发育情况的影响因素也亟待进一步研究，以减少或避免发生不良结局。

5 结语

随着ART的应用，HP发生率也随之增加，早期诊断和治疗HP受到越来越多妇产科医生的重视，目前结合临床表现及超声检查是HP患者早期诊断的主要方法。腹腔镜手术在治疗中应用较多，取得了良好的治疗效果。孕周、移植冻融胚胎、诊断HP时IUP无胎心是IUP结局的独立影响因素。但目前对于HP临床上尚无统一的治疗方案和指南，还需要进一步的探索和研究。