影像组学在卵巢癌中的研究进展

任 静，何泳蓝，薛华丹

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院放射科,北京 100730)

卵巢癌是常见的女性生殖系统恶性肿瘤，最新肿瘤预测报告[1]显示，2020年美国卵巢癌新发病例数和死亡病例数分别占女性生殖系统肿瘤的第二位和第一位；我国卵巢癌死亡率亦呈逐年增长趋势[2]。卵巢癌是由多种不同组织学亚型组成的异质性疾病，不同亚型之间，诊断、治疗反应和疾病转归等各有差异。传统影像学检查仅能解释图像的宏观特征，不能满足临床对卵巢癌诊疗过程中预测性信息的需求。影像组学对卵巢癌诊断、分型、预后和复发预测等具有重要意义，可为临床诊疗提供更多指导。本研究对影像组学在卵巢癌中的应用进展及发展方向等进行综述。

1 影像组学在卵巢癌中的应用进展

1.1 卵巢癌诊断与分型 病理学将卵巢上皮癌(ovarian epithelial cancer, OEC)分为Ⅰ型和Ⅱ型[3]；临床需根据病理学分型制定治疗和随访方案，早期鉴别卵巢癌亚型意义重大，但单纯依靠CT图像很难实现。MRI具有多参数成像等优势，近年来作为辅助手段用于鉴别诊断[4]。ZHANG等[5]回顾性分析280例临床诊断卵巢肿瘤患者，其中205例恶性(97例Ⅰ型OEC，80例Ⅱ型OEC，其他28例)、75例良性，分别于轴位MR T1WI、冠状位MR T2WI、矢状位MR T2WI及表观弥散系数(apparent diffusion coefficient, ADC)图像肿瘤最大直径层面勾画病灶ROI(包括囊性和实性成分)，提取其影像组学特征，建立鉴别卵巢肿瘤良恶性及Ⅰ型与Ⅱ型OEC的影像组学模型，在交叉验证队列(AUC分别为0.974 6和0.859 3)和内部独立验证队列(AUC分别为0.967 0和0.822 8)中均表现出良好的诊断效能。

1.2 卵巢癌术后残留与患者生存期 术后有无肿瘤残余是影响患者预后的关键临床因素。术前判断患者可否接受无残留减瘤术有助于临床制定个体化治疗方案，如进行先期化学治疗(化疗)等[6]。采用影像组学模型可于术前预测术后肿瘤残留情况。RIZZO等[7]于101例卵巢癌患者术前CT轴位门静脉期图像上手动勾画病灶ROI，提取516个影像组学特征，分析其与手术残余肿瘤及术后12个月内进展情况的相关性，发现可根据代表原发肿瘤体积小和内部均质的3组影像组学特征，包括F2-Shape/Compactness1、F1-GrayLevelCooccurenceMatrix25/0-1InformationMeasureCorr2及F1-GrayLevelCooccurence Matrix25/-333-1InverseVariance预测术后肿瘤残留风险。VARGAS等[8]对来自单中心的38例高级别浆液性卵巢癌(high-grade serous ovarian cancer, HGSOC)患者术前CT图像进行纹理分析，勾画卵巢癌原发灶和所有转移灶的ROI，生成两两间相似度矩阵，并获得12个肿瘤异质性纹理特征，分析其与手术结果及总生存期的相关性，结果显示术后肿瘤残留患者中3个异质性特征值：similarity level cluster shade (SCS)、inter-site similarity level cluster prominence (SCP)、inter-site cluster variance (SCV)升高，且异质性特征inter-site similarity entropy (SE)、SCS、SCP值与患者总生存期呈负相关。MEIER等[9]效仿此法观察另88例HGSOC患者，结果证实SCP与无进展生存期(progression free survival, PFS,)呈负相关。以上均为小样本研究，并未基于卵巢癌异质性纹理特征构建模型并加以独立验证。

1.3 卵巢癌复发 高级别卵巢癌治疗后6个月内复发率达25%，患者中位无复发生存期(recurrence-free survival, RFS,)仅18个月[1,10]。一项单中心研究[11]根据手术时间按6∶4 比例将94例晚期HGSOC患者分为训练组和验证组，提取治疗前增强CT中7个与3年RFS相关性最强的影像组学特征构建复发预测模型，发现其对训练组(AUC=0.856 7)和验证组(AUC=0.853 3)均有较高预测效能。WEI等[12]进行多中心研究，增加晚期HGSOC患者样本量(n=142)，并设置内部及独立外部验证组，所构建的复发预测模型预测卵巢癌术后18个月及3年复发风险的准确率较高，预测训练组、内部验证组和独立外部验证组的准确率分别为82.4%、77.3%、79.7%及83.4%、82%、70%，并综合年龄、FIGO分期、术前和术后CA125水平、残余肿瘤等重要临床指标构建影像组学列线图进行相应预测因素评分，以总评分结果预测HGSOC患者术后18个月和3年复发风险。

1.4 基因突变状态 影像组学亦可用于研究卵巢癌基因突变状态。据报道[13]，BRCA突变型卵巢癌CT多表现为腹膜呈“圆饼”形种植沉积及肠系膜浸润等，与术后肿瘤残余无明显相关；而BRCA野生型卵巢癌具有小网膜囊腹膜种植转移(OR=2.40)和肠系膜浸润(OR=7.10)特征，与术后肿瘤残留具有相关性。影像组学研究[9]发现BRCA突变型HGSOC术后有无残余肿瘤患者之间门静脉期CT纹理异质性特征值差异无统计学意义；而BRCA野生型HGSOC术后有无残余肿瘤患者之间3种纹理异质性特征(SE、SCV、SCP)差异均有统计学意义(P=0.039、0.006、0.020)，由此证实卵巢癌患者基因遗传特征、影像学特征及临床结果之间存在关联。

1.5 分子生物机制 影像组学模型可作为卵巢癌的生物学标志物反映其临床特征和分子生物机制。既往研究[14-15]表明，间质型HGSOC倾向于预后更差。LU等[16]观察来自多中心的364例OEC，针对术前CT勾画原发病灶ROI(包括囊性和实性成分)，提取、筛选其影像组学特征，构建与预后相关的影像组学模型“RPV” (radiomic prognostic vector，RPV)，并从基因、转录组学、蛋白质组学和组织学角度分析“RPV”作为卵巢癌生物学标志物的价值；结果显示临床特征方面，RPV值在化疗耐药组与敏感组(P<0.01)、不同无进展生存期组(P<0.01)及术后有无残留组(P=0.03)之间差异均有统计学意义；分子生物学机制方面，RPV值与肿瘤微环境的基质表型和DNA损伤反应(DNA damage response, DDR)密切相关；在转录组学特征方面，RPV值与卵巢癌分子亚型无明显相关。上述研究表明，影像组学特征可指导临床选择治疗手段，如低RPV值卵巢癌患者DDR显著激活，可能受益于DDR抑制剂和免疫治疗[17]。

2 影像组学卵巢癌研究发展方向

建立具有预测价值的影像组学模型步骤包括图像获取和处理、图像分割、图像特征提取和选择及以统计分析建立数学模型并验证[18]。美国国立综合癌症网络指南推荐卵巢癌术前分期以增强CT为基础。增强CT检查成本较低、临床常规应用、数据易获取，使得目前卵巢癌影像组学研究主要于CT图像中提取特征，而MRI主要用于判断卵巢肿瘤性质和评估手术难以切除肿瘤。随着影像组学的发展，未来基于MRI的影像组学在卵巢癌中的应用价值将有所改变。

影像组学在卵巢癌领域的研究尚处初步阶段，纳入研究的卵巢癌病理类型主要为HGSOC，是最主要(占EOC的70%)和致死率最高的组织学亚型，研究价值较高；其他亚型如恶性生殖细胞瘤等发病率虽不高，但恶性程度高、转移早、复发快，有待影像组学研究提出新的诊疗思路。

关于图像分割方式，因卵巢癌具有生长迅速、成分多变和易转移的特点，现有研究均由具有妇科疾病影像学诊断经验的医师手动分割图像，以确保ROI获取的准确性，不仅耗时、费力，且存在观察者间差异，影响影像组学特征，有待开发自动化和变异度小的分割方式。

提取和筛选特征是影像组学研究的关键步骤，特征质量是影像组学研究最核心的因素，可通过可重复性和再现性加以评价。通过在相同或基本相同条件下重新测试分析，可评估于短时间(数分钟到数日)内取自同一患者相同病灶的影像组学特征的可重复性；对采用不同测量系统或参数提取的影像学特征的结果进行比较[19]，可评价其再现性。目前卵巢癌影像组学特征可重复性和再现性相关研究[7]较少。建立影像组学模型后，首先进行内部交叉验证，但要获得更可靠的拟合估计，需进行独立的外部队列验证。设计和实施研究应注重标准化，增加各研究之间的可比性，以利于数据累积和验证[20]。

3 小结

影像组学为非侵入性手段，结合分子生物学、病理学和临床信息等，可为卵巢癌临床诊疗和随访提供更多有效信息，且从基因遗传学和肿瘤生物学角度进一步解释卵巢癌的发生发展机制，在卵巢癌精准化治疗中具有巨大潜力。应致力于制定影像组学研究有关标准化指南，提高研究质量，增强各独立研究间的联系和数据共享，使影像组学研究未来在医学领域发挥更大潜能，为精准医疗提供更有力的支持。