HIV/AIDS患者免疫重建的影响因素与促进免疫重建的治疗策略

辛学娟，杨翠先，劳云飞，严 妍，周锦航，李惠琴

AIDS是由HIV感染引起的疾病，是严重威胁我国公众健康的重要公共卫生问题。抗反转录病毒治疗（antiretroviral therapy, ART）已经使AIDS成为了可以治疗的慢性疾病[1]。ART能够抑制HIV-1 RNA的复制，使血浆中HIV-1 RNA降至检测不到的水平，改善免疫系统功能，极大降低AIDS发病率和病死率。但是，由于ART无法清除体内潜伏的HIV储存库，一旦停止ART，病毒多数会在停药后3～4周内发生反弹[2]。部分HIV/AIDS患者在开始ART的初期可能会出现免疫重建炎性综合征（immune reconstitution inflammatory syndrome,IRIS），亦被称为矛盾反应[3]。近年的研究发现，约20%～30%的HIV/AIDS患者在病毒载量（viral load, VL）控制良好的情况下，并没有获得理想的免疫功能重建[4]。另外，有部分HIV/AIDS患者治疗后免疫重建效果较差，甚至出现疾病恶化或死亡[5]。本文对HIV/AIDS患者免疫重建的影响因素及促进免疫重建的治疗策略进行综述。

1 免疫重建

1.1 免疫重建的概念和特点 HIV感染人体后主要引起CD4+T细胞计数进行性减少，黏膜屏障功能受损和异常的免疫激活[6]。1997年以前，一直认为AIDS的免疫破坏是不可逆转的，直到1997年法国科学家发现ART可以促进AIDS患者免疫功能重建，成为AIDS研究领域的重大进展之一[7]。李太生等[8]认为AIDS免疫功能重建的含义是指经ART后，HIV所引起的CD4+T细胞计数减少、CD4+T细胞功能受损、异常的免疫激活等免疫异常改变能恢复正常或接近正常水平。这一免疫功能重建最终有利于减少机会性感染和肿瘤的发生，提高患者的生活质量和生存率[9]。

ART后经典的免疫重建过程可以分为3个时相：第一个时相为最初8～10周，主要是记忆性T细胞（CD4+CD45RO+T细胞）的重新分布，从淋巴组织释放入外周血循环。这个阶段CD4+T细胞计数增加幅度约为每月20～30个/μl。第二个时相为8～10周至2年，这一阶段主要是纯真T细胞（CD4+CD45RA+T细胞）的增加，与胸腺功能的恢复基本一致，增加幅度约为每月5～10个/μl。第三个时相在治疗2年后，纯真T细胞每月增加约2～5个/μl。大部分患者经过长时间的ART，CD4+T细胞计数都能够恢复到正常水平（＞500个/μl），约20%基线低CD4+T细胞计数（＜200个/μl）的患者会出现无法突破的“平台”现象[10-12]。

免疫重建过程中，除CD4+T细胞计数的恢复，还有特异性CD4+T细胞功能的恢复[13]。机体对ART的反应是质与量的反应，除CD4+T细胞数量和功能的恢复外，树突状细胞和NK细胞等的活性也在恢复[14]。

1.2 异常的免疫重建 异常的免疫重建包括启动ART初期出现的IRIS和长期ART后的免疫无应答（immunological nonresponse, INR）[15]。

1.2.1 IRIS 早在2002年，Shelburne等[16]引入了术语“IRIS”来描述在ART中出现的一种独特的综合征，这种综合征被定义为ART期间免疫系统恢复导致的临床状态的反常恶化。IRIS有两种表现：一种是“自相矛盾”的已知炎症情况恶化，另一种是“揭穿”先前未发现的感染[3]。在《中国艾滋病诊疗指南（2018版）》[17]中将IRIS定义为AIDS患者在ART后免疫功能恢复过程中出现的一组临床综合征，主要表现为发热、潜伏感染的出现或原有感染的加重或恶化。多种潜伏或活动的机会性感染在ART后均可发生IRIS，如结核（tuberculosis, TB）及非结核分枝杆菌感染、肺孢子菌肺炎、巨细胞病毒感染、水痘-带状疱疹病毒感染、弓形虫病、新型隐球菌感染等，在合并HBV及HCV感染时IRIS可表现为病毒性肝炎的活动或加重。IRIS多出现在ART后3个月内，须与原发或新发的机会性感染相鉴别。另外，有研究报道少数患者在ART后出现不同于卡波西肉瘤的多发性皮肤纤维瘤，考虑为免疫重建相关疾病[18]。Sereti等[19]研究发现，在美国、泰国和肯尼亚3个国家中，CD4+T细胞计数＜100个/μl的患者，ART启动初期IRIS的发生率相似，并且与贫血密切相关。更为重要的是发现了IRIS是一个独立的死亡危险因素；而且基线低体质量指数（body mass index, BMI）和血红蛋白水平，高CRP和D-二聚体水平可能是低CD4+T细胞计数（＜100个/μl）的HIV/AIDS患者发生IRIS和死亡风险的临床预测因子。

1.2.2 INR 目前，对于INR的定义尚无统一标准。研究者曾多次尝试定义INR，然而，由于多种不同的患者相关因素，包括患者表现的异质性和患者群体的选择，使得INR的定义未能达成共识[20]。部分研究中，INR被定义为CD4+T细胞计数没有达到规定的阈值或规定的增加比例[21-22]，也有部分研究将INR定义为ART后CD4+T细胞计数从基线增加的部分小于规定的阈值[23]。美国卫生和公众服务部抗病毒治疗指南将INR定义为AIDS患者经过4～7年ART，CD4+T细胞计数未达到350～500个/μl[24]。而国内较常用的标准为接受ART超过12个月且不足24个月的患者CD4+T细胞计数仍＜200个/μl；接受ART超过24个月的患者CD4+T细胞计数＜350个/μl[25]。

INR的潜在机制十分复杂，包括骨髓造血减少、胸腺输出不足、残留病毒复制、异常免疫激活、细胞因子分泌紊乱以及特定的遗传或代谢特征。这些独立的因素都不能完全解释INR的机制。在任何情况下，HIV/AIDS患者的CD4+T细胞水平都与次级淋巴器官和外周组织之间的产生、破坏和迁移有关。INR可能同时减少了CD4+T细胞的产生和过度破坏。到目前为止，还没有确切的机制可解释INR，这可能是由于多种因素的综合作用导致INR。此外，应注意的是，不同的患者可能有不同的INR主导机制，临床上应根据其所呈现的具体致病机制，选择精准的个体化治疗[23]。NK细胞作为天然免疫系统的重要组成部分，其各亚群功能对免疫重建的作用也是当前研究的热点之一。有研究发现，经4年ART后，INR患者中CD56brightNK细胞呈现高表达，功能测定发现CD56brightNK亚群细胞对自体活化的CD4+T细胞具有更高的细胞毒性，导致患者发生INR[26]。

2 免疫重建的影响因素和预测指标

2.1 影响因素 HIV/AIDS患者的免疫重建受诸多因素影响。有研究表明，基线CD4+T细胞水平对免疫重建有直接影响，高基线CD4+T细胞水平有利于免疫重建[27-28]。另有研究显示，性别、年龄、婚姻状况、传播途径、治疗时间、ART启动时的临床分期、血红蛋白水平、白细胞水平及CRP基线水平、合并HCV感染和TB也与患者预后和免疫重建有关[29-31]。接受ART的人群中，与男性相比，女性免疫重建效果更好，可能是女性对ART的依从性优于男性。婚姻状况不良、注射吸毒、治疗时间短、高龄、临床分期为Ⅳ期、低血红蛋白含量、低白细胞计数、高CRP含量、合并HCV感染和TB等是影响患者免疫重建的危险因素。此外，胸腺输出功能、淋巴细胞过度的活化及凋亡水平也影响ART后的免疫重建，由于胸腺功能随年龄增加逐渐弱化，故引起上述研究中得出高龄不利于免疫重建的结果，增强胸腺输出功能有利于HIV/AIDS患者的免疫重建[32-33]。Cagle等[34]在研究中提到酒精的摄入对免疫重建也有一定影响，与戒酒者相比，少量饮酒（每天＜10 g）的HIV/AIDS患者CD4+T细胞计数更可能显著升高，但酒精是否为真正的保护因素还有待进一步研究。

HIV储存库是指在机体免疫反应和ART压力下，HIV潜藏的细胞场所或组织器官。当停止治疗时，HIV储存库会使得HIV反弹并开始新一轮的感染，静息CD4+T细胞是HIV的主要储存库[35]。Tincati等[36]研究发现，外周血和肠道中的HIV储存库与CD4+T细胞计数呈负相关，提示ART后HIV/AIDS患者的免疫恢复能力差可能与HIV储存库的增加有关。后来随着对HIV储存库的进一步研究发现，巨噬细胞、树突状细胞、单核细胞、上皮细胞以及纤维细胞、中枢神经系统的星形胶质细胞和CD56+/CD3-NK细胞也可以成为潜在的HIV储存库[37]。一些器官组织如中枢神经系统的大脑、胃肠道和肠道相关的淋巴组织和其他淋巴器官以及生殖道也是可能的HIV储存库，这些器官组织的药物浓度一般不理想，可能是导致治疗期间HIV-1 RNA持续低水平复制和持续性病毒血症的因素[38]。另外，Cantero-Pérez等[39]研究发现驻留记忆T细胞是宫颈黏膜中HIV储存库。陈霞等[40]研究发现外周血NK细胞也是重要的HIV储存库。

2.2 预测免疫重建的指标 在初始ART过程中，HIV/AIDS患者CD4+T细胞计数的增加主要是受到中心记忆CD4+T细胞亚群（central memory CD4+T cell, CD4-CM）的影响。ART 4周时CD4-CM的增加幅度可作为预测ART 12周免疫重建的指标，这可能有助于临床医生预判当前治疗方案的效果及是否须要更换替代治疗[41]。Hocqueloux等[42]研究认为在HIV感染早期（primary HIV infection, PHI）启动ART是减少HIV储存库和实现最佳免疫重建的一个重要时机，PHI启动治疗、启动ART前CD4/CD8比值高（＞0.5）和治疗后长期（＞4年）维持VL低于最低检测值是最佳免疫恢复的预测指标。Mohamad等[43]研究认为种族是免疫重建的预测因子，在ART 8～12个月后，印度裔的HIV/AIDS患者CD4+T细胞计数明显高于马来人。另外，Li等[44]的研究表明较高的基线BMI可以预测患者具有较好的免疫重建效果。

3 治疗策略

促进免疫重建的策略主要有：早期治疗、细胞因子治疗、免疫治疗、细胞治疗、合并感染治疗、对症治疗、控制肠道微生物易位和菌群失调以及中药治疗等[15]。

早期治疗是指在PHI启动ART。早期ART可降低HIV峰值水平以减少HIV储存库[45]。此外，早诊断早治疗有利于HIV感染者CD4/CD8比值的恢复，是影响免疫功能重建的关键因素[46]。我国于2015年取消了ART的CD4+T细胞水平限制，实施“发现即治疗”原则。2016年6月，原国家卫生计划生育委员会发布的《关于调整AIDS免费抗病毒治疗标准的通知》再次明确了“发现即治疗”的原则，建议“对所有HIV感染者和AIDS患者均实施ART”。早期治疗，避免CD4+T细胞水平过低引发一系列的连锁反应，是预防IRIS和INR发生的最重要手段[15]。

细胞因子治疗即在ART基础上，使用细胞因子，主要通过调节胸腺功能发挥作用，从而获得更好的免疫重建。目前关于免疫重建研究最多的细胞因子有IL-2、IL-7、IL-15、生长激素（growth hormone, GH）等，不同的细胞因子各有优缺点[14-15]。IL-2通过刺激胸腺输出和外周扩增，可以明显地提升CD4+T细胞水平。但从长期疗效看，IL-2并不能使患者更多获益，而且药物不良反应情况明显增加。GH可直接或通过胰岛素样生长因子来增强造血和免疫功能以改善患者胸腺功能，但存在腕管综合征、高血糖，甚至有加快癌症进展的风险。近年来趋化因子干扰素-γ诱导蛋白10（interferon gamma induced protein 10, IP10）在HIV研究领域备受关注。IP10的存在与HIV感染的建立、发病、进展等各个阶段密切相关[47]，且是惟一与疾病进展呈正相关的细胞因子[48]，降低IP10水平或可为HIV感染者的治疗提供新的思路。

免疫治疗被认为是最有研究前景的策略之一，包括免疫细胞回输、治疗性疫苗、中和抗体等方法。研究发现，治疗性疫苗可以较好地抑制HIV/AIDS患者体内病毒[49]。细胞治疗包括骨髓干细胞移植、基因工程修饰的干细胞治疗、间充质干细胞治疗，均存在局限性。合并感染、微生物易位主要与ART期间持续的免疫激活有关[50]，目前针对这些因素的干预措施正在研究当中。

我国在中药治疗HIV/AIDS患者方面进行了一些研究，取得显著成效。在中国半数以上接受ART的患者同时接受中医药治疗，且在长期的临床实践过程中，中医药已显示出其减轻ART不良反应的能力，可改善患者的生活质量，保护肝功能，减轻临床症状，延缓AIDS的发展[51]。

中医药防治AIDS的临床科研实践为AIDS中医诊疗规范的制定提供了临床依据，一些诊疗规范被提出来，如《艾滋病中医诊疗指南》，这些诊疗规范为HIV/AIDS患者临床中医辨证论治提供了指导性意见[52]，但须要说明的是，目前尚未形成可进行临床推广的中医药干预ART后免疫重建不良的综合方案[53]。

总之，虽然目前对HIV/AIDS患者免疫功能重建的研究越来越多，但仍然是科研中的热点和难点，其发生过程及机制不甚清楚，了解患者的免疫状态对治疗至关重要，进一步了解和改善HIV/AIDS患者的免疫重建仍是一个重要的科学研究领域。