慢性肾脏病合并心房颤动的危险因素及中医药研究进展

杨 波 于 群 占 婧 乔延恒 李 洁 杨洪涛

（天津中医药大学第一附属医院，天津 300381）

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患病率逐年增加，已成为世界范围内严重的健康问题，研究显示CKD全球平均患病率为13.4%，CKD3～5期患病率为10.6%[1]，我国成人CKD患病率约为13.39%[2]。CKD多合并心血管疾病、贫血和代谢性骨病等并发症，易导致较高病死率[3]。心房颤动（arial fibrillation，AF）是CKD患者易并发的心律失常，据报道，非透析CKD患者AF发病率为75.1%～21%[4-6]，是普通人群的2～3倍，透析患者AF的发生率为12.5%～27%[7-8]。AF加速了CKD患者的临床进程，可继发心力衰竭、心肌梗死、缺血性中风，导致死亡的风险上升至2～5倍[9]。全面认识与评价CKD患者合并AF的危险因素，及时干预AF的可调因素，可有效减少CKD患者发生AF的风险，并能全面提高CKD合并AF患者的生存质量，改善临床预后。本文即对CKD合并AF的危险因素作一综述。

1 性别与年龄

性别作为CKD患者并发AF的危险因素研究不一，Vazquez等[10]研究发现女性是CKD并发AF的危险因素，而Winkelmayer等[11]认为男性才是CKD并发AF的性别危险因素。除了性别，年龄也是公认的CKD并发AF的相关危险因素之一。伴随年龄增长，CKD发病率呈升高趋势，60岁及以上人群CKD患病率为19.25%，60岁以下人群为8.71%[2]。AF的患病率随年龄的增长而增加，目前认为，年龄＞75岁是AF的危险因素[12]，65岁以上人群AF患病率约为6%，而80岁以上人群AF患病率约为10%。

2 肾小球滤过率下降

肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）是衡量肾功能的重要指标之一，随着eGFR的降低，AF发生率也逐渐增加[13]。eGFR下降，患者体内尿毒素蓄积，可激活氧化应激反应，介导增强炎性反应、交感神经系统及肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）活性，促进心房心肌纤维化、心房重构，从而导致心房电生理活动发生改变，诱发AF的发生；另一方面，随着eGFR的下降，CKD患者成纤维细胞生长因子23（FGF23）明显升高，可造成患者心房扩张、左室肥大，甚至心力衰竭，因此，FGF23是AF发生的重要危险因素[14]。有研究探索eGFR＜90 mL/（min·1.73 m2）的患者发生AF与出现死亡等不良后果的高风险密切相关[15]。另有研究，eGFR联合尿白蛋白肌酐比值（ACR）评估AF发生风险，发现尿ACR≥300 mg/g及eGFR为15～29 mL/（min·1.73 m2）的患者的AF发生率较尿ACR＜30 mg/g及eGFR≥90 mL/（min·1.73m2）的患者增加12倍[16]。

3 心血管疾病

3.1 高血压 CKD患者中多达86%的患者有高血压[17]，高血压被认为是AF患者最重要的可改变危险因素[18]。高血压患者较无高血压患者新发AF的风险增加1.8倍，并且高血压患者进展为永久性AF的风险也较无高血压患者增加了1.5倍[19]。高血压病合并AF患者较单纯高血压患者心脏左房、左室扩大增厚及左室功能下降更为突出[20]。有研究表明[21-22]，每增加4 mm的左室厚度，就增加1.3倍的AF发生风险。左室质量每增加一个标准差，则增加1.2倍的AF发生风险。Genovesi等[23]研究显示终末期肾脏病（end-stage renal disease，ESRD）血液透析（Hemodialysis，HD）患者透析前收缩压＜130 mm Hg，则AF发生的风险增加，表明低血压也一定程度影响HD患者发生AF。

3.2 心脏疾病 CKD患者心血管疾病发病率高，大部分AF的发生都与患者既往常见的冠状动脉疾病、高血压、心肌病变及瓣膜病变等基础心脏疾病有关，心肌梗死及心脏手术后也是发生AF的常见疾病。其中也有学者认为冠心病只有合并急性心肌梗死、心力衰竭或高血压时，才与AF的发生明显关联。心房扩张也可能是房性心律失常发生的重要原因，Genovesi等[23]发现透析合并AF患者较窦性心律患者更易发生左房扩张。由于大多数ESRD患者第1次AF发生后的超声资料难以搜集到，因此，还不能证实ESRD患者左房增大与AF发生有直接因果关系。心力衰竭与CKD及AF的发生也有密切关系[24]，心力衰竭通常会加速CKD患者肾功能恶化，并导致较差的预后。心力衰竭和AF经常同时存在，相互影响，有研究表明[25]，AF增加了心力衰竭的发生风险并加重了患者心力衰竭的临床表现，随着NYHA分级（纽约心功能分级）的严重程度升高（Ⅰ～Ⅳ级），患者AF的发生率由＜10%增高至55%，增加了心力衰竭患者的死亡风险。

3.3 糖尿病 糖尿病正逐步取代慢性肾小球肾炎成为ESRD的主要原因[26]。糖尿病与AF常同时存在，糖尿病易引发心肌微血管病变、自主神经病变和冠状动脉粥样硬化，还可以导致心房间质纤维化，减慢心电活动传导，从而促使心房重构[27]，引发AF等心律失常。高血糖与AF发生发展的关联一直存在争议[28]，2型糖尿病患者中，糖化血红蛋白越高，AF的发生率则越高[29]，若2型糖尿病患者存在胰岛素抵抗，则AF的发生风险也明显增加[30]，也有研究表明，积极控制血糖并不能减少新发AF的发生率[31]。

4 相关治疗药物

CKD患者病情复杂、合并症多，经常使用较多作用机制药物控制疾病进展。而AF的发生可能与患者使用的相关药物高度相关，最主要的原因就是钾离子代谢的异常，尤其是低钾血症，常见的药物有治疗水肿的袢利尿剂呋塞米、氢氯噻嗪，治疗肾病综合征时使用的糖皮质激素如泼尼松，这些药物导致低钾血症后，引起心肌电生理发生变化，从而导致心房颤动发生风险明显增加。另外[32]，在有冠状动脉缺血性心脏疾病的患者中使用乙酰胆碱等药物进行心脏激发试验时，发生AF的风险也不容忽视。

5 ESRD的透析方式

腹膜透析（Peritoneal dialysis，PD）及血液透析是ESRD患者肾脏替代治疗的两种主要方式，选择HD还是PD与AF的发生存在一定关联。研究发现[33]，HD患者发生AF概率较PD患者更高。其原因为[34]，ESRD进行肾透析患者的高容量负荷、电解质紊乱、长期贫血、继发性甲状旁腺功能亢进、高血压、中大分子尿毒素蓄积、RAAS及交感神经系统的过度激活等对机体的影响，患者体内持续微炎症状态、氧化应激等所致多种促炎因子不断损害心肌，使得心房颤动发生的风险异常增高。另外，HD患者每周前往医院进行HD治疗3次，频繁接受医护人员的专业监护，其发现AF尤其是无症状AF的概率要高于PD患者。

6 其 他

流行病学资料表明，ESRD并发AF的患者具有一定的地域性及家族遗传性，若有明确AF家族史的一级家属患有AF，则本人发生AF的风险增加约40%[35]。CKD与AF都有一定的种族差异性的特点，有研究表明，若年龄与性别等因素被调整后，西班牙裔的美国人患有ESRD的风险比其他种族后裔的美国人高出35%[36]，另外，白种人发生心房颤动比率要比其他种族高[37]。还有研究表明[38-39]，CKD患者体内肿瘤生长因子β1高表达及JAK/STAT信号通路激活后作用于心房，均可以导致心肌纤维化，引发心房重构，最终发展至心房颤动，这些主要与CKD患者的RAAS异常激活高度相关。

7 中医对CKD合并AF的认识

中医学没有明确的CKD合并AF的疾病或病证名称，根据CKD合并AF患者的临床表现及发病特点，本病可归属于中医学“水肿”“关格”“胸痹”“心悸”等疾病当中。CKD病程漫长迁延，疾病进程中合并AF，中医学基本病机则虚实错杂，当属本虚标实证。主要病位在肾、心、脾，与肺、肝、三焦、膀胱等相关。现代医学心肾综合征的概念本质为心脏和肾脏中的任一器官的急性或慢性功能损害引起的另一器官的急性或慢性功能损害。CKD合并AF可以从心肾综合征的角度去理解，中医学在CKD合并AF的诊治中非常重视心肾相交、心肾阴阳水火互济的关系，认为肾病影响心，导致心肾失交、水火不济[40]。正虚以心、脾、肾亏虚为主，标实以痰、湿、浊、瘀为主。一般而言，若肾阴亏虚，或肾阴不能上助心阴以制心阳，心火过亢再灼伤肾阴，则表现为胸闷心烦等。又肾主水，在人体水液代谢中发挥着重要作用。肾阳的蒸腾气化作用使水液代谢中清者重吸收回人体，浊者则形成尿液排出体外。若出现肾阳亏虚，则水液蒸腾气化失职、清浊不分，水湿不能正常排出人体而潴留于体内泛溢肌肤发为水肿，逐渐表现为水湿、痰浊之邪；心阳不能得到肾阳温煦，心阳不足又不能下温肾水，致使肾阳更虚、肾水更寒，如此病情交相反复、恶性循环，则终至心肾两脏皆阳虚；心阳不展、心失温养而为心悸、胸痹诸症；寒湿水饮日盛，水饮凌心，则出现肿满、喘息甚至不能平卧；水气中阻清阳则头眩、上凌于心则心悸，即可发为AF。中医学对于疾病的认识还宗“久病必瘀”、“久病入络”的原则，在CKD治疗过程中非常重视活血化瘀通络药的使用，血瘀及气虚也是导致慢性肾脏病合并心血管并发症的关键病机[41]。现代医学认为，肾与心通过循环系统相互连接，中医理论认为，由心而出的气血津液由经脉入络脉运行入肾，在肾内络脉完成津血互换并接受肾的气化，形成精微物质，再沿经脉回到心脏，因此，肾内络脉实为心主血脉的延伸。心肾循环系统共同构成了“上下相会，经络之相贯，如环无端”《灵枢·邪气脏腑病形》的络脉系统，心肾阴阳、水火、气血在心肾络脉中相互交融。慢性肾脏病合并心房颤动从中医学“心肾相交”理论角度进行中西医结合研究，以此指导从肾、心论治CKD合并AF，临床已获得了较好疗效。

综上所述，慢性肾脏病与以心房颤动为代表的心血管疾病关系密切，已经越来越引起学者们的高度关注。CKD与AF疾病发展过程中的危险因素有诸多一致性，对于CKD并发心血管疾病风险的临床研究越来越得到临床医师的重视，中医药在此方面的相关研究也取得了长足的进步。在中西医结合防治CKD合并AF的研究过程中，学者们注重运用传统医学“心肾相交”理论指导中医药临床治疗此类疾病，并取得了良好疗效，但针对性的中医药大型循证研究还很不足，期待有更多高级别循证证据的中医药防治CKD合并AF的研究，提高此类患者的生活质量，改善CKD患者的临床预后。