脂肪因子与妊娠期糖尿病及糖脂代谢

郑凯，袁晶

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是指妊娠期首次出现或发现的糖代谢异常[1]，是与妊娠密切相关的一种代谢性疾病。GDM孕妇体内普遍存在糖脂代谢紊乱，如果血糖、血脂水平得不到有效控制，会使脂质的转运过程受到抑制，从而导致大量的脂肪聚集，进而影响胰岛素的正常分泌，最终使血糖水平持续性升高[2]。GDM与围生期并发症和新生儿不良结局的发生密切相关，如妊娠期高血压疾病、胎儿宫内死亡、流产和早产、巨大儿、新生儿低血糖等。GDM患者糖代谢多数于产后恢复正常，但将来患2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）风险要增加7倍，且因存在脂代谢异常，其心脑血管疾病发病率也明显增加。目前GDM的确切发病机制尚未明确，胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）及胰岛β细胞功能缺陷可能是其重要发病机制之一[3]。脂肪组织不仅是人体的储能器官，也是一个具有内分泌功能的器官，其除了可以储存能量和维持营养物质平衡外，还能释放出大量的脂肪因子[4]，而这些脂肪因子能够在GDM的发病机制及糖脂代谢中发挥重要作用，例如：促代谢因子（betatrophin）参与脂质代谢和糖代谢，而且在胰岛β细胞增殖中起重要作用；趋化素（chemerin）可介导IR；C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白（CTRP9）的降低可促使IR的发生；瘦素（leptin）可以导致IR及胰岛β细胞的损伤；网膜素1（omentin-1）是IR的潜在介质，可以改善胰岛素敏感性，进一步导致脂质代谢的紊乱等。本文就这些脂肪因子与GDM的发生以及糖、脂代谢变化研究的相关进展进行综述。

1 GDM患者糖、脂代谢的特点

1.1 妊娠中晚期糖代谢的特点胎盘组织分泌拮抗胰岛素样的物质增加，如胎盘催产素、雌激素、孕酮和肿瘤坏死因子等，孕妇对胰岛素的敏感性逐渐下降，机体为了维持正常糖代谢的水平，分泌胰岛素的量必须相对增加。此时胰岛素分泌受限的孕妇，在妊娠期无法代偿这一生理变化而出现GDM[1]。

1.2 妊娠中晚期脂代谢的特点胎儿为了生长发育对必需脂肪酸的需求增加，母体为了满足这一需求会加速脂肪的分解从而导致高脂血症。此时妊娠期母体血脂的升高对胎儿生长发育以及适应产时能量需求和产后哺乳都有着积极的意义；但同正常妊娠相比，可能是由于胰岛素对三酰甘油（TG）的合成和分解代谢影响不平衡，GDM患者血浆中TG和低密度脂蛋白（LDL）在妊娠晚期会进一步升高。胰岛素的缺乏使血浆乳糜微粒及极低密度脂蛋白（VLDL）颗粒中的TG降解障碍，血中TG含量增高，同时血中游离的脂肪酸也增高，胰岛素的缺乏还会导致脂肪氧化增强，大量乙酰辅酶A不能进入三羧酸循环氧合成胆固醇，使血中的胆固醇增高，从而导致脂质代谢的紊乱。

2 Betatrophin与GDM及糖脂代谢

Betatrophin是一种新发现的脂质调节因子，在肝脏和（或）脂肪细胞中表达，是具有多种活性功能的活性肽，betatrophin是由198个氨基酸组成的分子质量为22 ku的分泌蛋白，在人类基因序号注释为C19orf80，定位于19p13.2号染色体上，该基因于2004年递交到GenBank数据库。2013年Yi等[5]发现用高压尾静脉注射的方法将表达betatrophin的载体注射到8周龄的小鼠体内，能够明显促进小鼠体内胰岛β细胞的增殖，可见betatrophin具有高效促β细胞增殖和提高糖耐受的能力。一项纳入70例孕妇的临床研究中，GDM组孕妇血清betatrophin的水平高于正常妊娠（NGT）组，差异有统计学意义（P＜0.05）[6]。血糖及胰岛素水平升高的孕妇普遍高表达betatrophin，并通过调节胰岛素的通路减轻IR，从而改善血糖情况，认为betatrophin对妊娠期血糖的升高可以起保护作用[7]。有研究发现，GDM组孕妇血清betatrophin水平与空腹血糖（FPG）、空腹胰岛素（FINS）和胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）呈正相关（P＜0.05）[8]，说明betatrophin的升高与糖代谢指标的异常密切相关，因此血清中betatrophin水平的升高是GDM的一个显著表现，是GDM 的重要血清标志物。

Betatrophin基因在营养物质刺激下会异常表达，并通过抑制脂蛋白酯酶的作用减轻TG裂解从而升高TG水平；有研究证明敲除小鼠betatrophin基因后，其体内TG水平会降低，这说明该因子与脂代谢亦有相关性[9]。既往研究发现，GDM组的脂代谢相关指标总胆固醇（TC）、TG、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）均高于NGT组[6]，且孕妇体内的betatrophin水平与TC、LDL的水平呈正相关，差异均有统计学意义[8]。进一步证实betatrophin与妊娠期脂代谢紊乱有关，而脂代谢异常与糖代谢紊乱相辅相成，脂代谢异常又会进一步导致血糖的升高。可见，血清中betatrophin可以作为预测GDM及糖脂代谢紊乱发生的一个重要血清学指标。

3 Chemerin与GDM及糖脂代谢

Chemerin也称作视黄酸受体反应蛋白2，编码基因全长约3 289 bp，位于7q36.1号染色体上，由他扎罗汀诱导基因2（tazarotene-induced gene 2，TIG2）编码，是G蛋白受体（GPCR）chemR23的天然内源性配体。2007年信号序列捕获技术首次确定chemerin是一种新型脂肪因子，在人体的多种组织中，如脂肪组织、肝脏、胎盘及卵巢组织等，均可表达，在正常情况下孕妇体内chemerin含量随着孕周增长而增加，至孕晚期可达到高峰。Chemerin在全身炎症免疫反应、肿瘤的发生、机体能量代谢失调和胰岛素细胞敏感性下降等方面均发挥重要作用[10-11]。

研究发现，chemerin可能参与了GDM的发生发展，且与血糖、血脂的代谢均有关[12-14]。这为GDM发病机制的研究提供了全新思路。研究表明，chemerin可能是通过自分泌及旁分泌的途径，激活p38丝裂原活化蛋白激酶、核因子κB（NF-κB），阻碍糖原合成酶激酶3、胰岛素受体底物1的磷酸化等途径造成IR[15-16]，引起胰岛素受体后信号转导通路障碍的发生，导致血糖的升高，进一步加重脂质代谢的紊乱。

Chemerin具有对胰岛素敏感程度进行调节的作用，其释放量与IR强度有关。另外，IR可以促进肥胖的发生，脂质转运障碍导致脂质堆积，加剧血糖代谢紊乱，造成不良结局。作为新的脂肪因子，chemerin在肥胖、糖尿病及其他相关代谢疾病的发生发展及延续中所起的作用引起了越来越多学者的关注。尽管对于chemerin的详细认识还不很完全，但是GDM合并肥胖、IR以及脂代谢异常等势必与其有关。付竹梅等[17]的研究表明，GDM组血清chemerin水平高于NGT组，血清中chemerin水平与HOMA-IR呈正相关；GDM组中血清chemerin水平与TG、TC呈正相关，与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）呈负相关（P＜0.05），这均证实chemerin与妊娠期糖、脂代谢有关。

GDM患者血清chemerin水平升高，很可能参与了GDM患者IR和糖脂代谢异常的发生，虽然其在GDM的病理生理机制中的作用与调控IR及脂代谢过程的通路尚未明确，但也为今后的研究指出了新方向，chemerin可以为妊娠中、晚期发生GDM风险的预测提供一些依据。

4 CTRP9与GDM及糖、脂代谢

CTRP9是一种新型脂肪细胞因子，属于肿瘤坏死因子相关蛋白家族成员之一，人的CTRP9基因主要分为CTRP9A和CTRP9B，其可编码333个氨基酸，其中CTRP9A位于染色体13q12.12，全长12.6 kb，CTRP9B位于CTRP9A基因的上游407 kb处，因此CTRP9B编码的蛋白质与CTRP9A有98%的相似性。CTRP9A多表达于脂肪组织，CTRP9B很少表达；且与脂联素（ADPN）具有高度同源性。据相关文献报道，CTRP9具有保护心肌、调节代谢及增加胰岛素敏感性[18-20]等生物学功能，有研究明确表明其主要参与脂肪细胞及血管基质细胞的表达[21]，故在心血管系统中有广泛的研究。因为其具有调节代谢、增加胰岛素敏感性的作用，故引起了学者对该因子与GDM的发生及糖、脂代谢的相关性研究。

严苗等[22]研究发现，GDM组血清CTRP9水平明显低于NGT组。既往研究结果提示GDM组孕妇的CTRP9与FPG、TG及HOMA-IR呈负相关，与HDL-C呈明显正相关[23]。该研究表明GDM孕妇血清中存在CTRP9低表达，提示CTRP9水平降低可能是糖耐量代谢及脂代谢的共同作用，CTRP9降低可能会减弱外周组织对胰岛素刺激的葡萄糖摄取和蛋白激酶磷酸化，从而促使IR的发生，导致患者持续高血糖状态。这与动物实验研究提出的CTRP9可通过激活单磷酸腺苷（AMP）活化蛋白激酶等，减少肝细胞中脂质堆积，加强机体对葡萄糖的摄取和利用，从而使小鼠血糖水平降低，并且CTRP9还可以通过依赖过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助因子1α/AMP依赖的蛋白激酶（PGC1α/AMPK）通路来降低LDL的积累等机制是相吻合的[24-25]。GDM患者血清CTRP9降低，与患者的糖脂代谢、IR及胰岛β细胞功能改变存在相关性。因此，CTRP9可能通过调节糖脂代谢和胰岛素功能参与GDM的发生和发展，故孕妇血清中的CTRP9含量对预测GDM的发生可以起一定作用。

5 Leptin与GDM及糖、脂代谢关系

Leptin是由脂肪组织细胞分泌的一种蛋白质类因子[26]，其本质是一种调节糖脂代谢的内分泌因子，定位于7q6号染色体上，1994年Friedman研究小组克隆出了其编码基因，由167个氨基酸编码而成，分子质量约16 kb。Leptin具有多种生物活性：抑制食物的摄入、调节能量代谢，对促进脂肪分解和多种激素分泌起作用；其还可以调节炎症反应和生长发育，促进血细胞和血管生长等[27-28]，所以leptin目前已成为肥胖、糖尿病、心血管疾病等多种与能量代谢紊乱相关疾病中的研究热点。Leptin在妊娠期妇女体内除了在脂肪组织中表达之外，也在胎盘滋养层及胎儿体内表达[29]。

多项研究表明，妊娠期leptin有生理性的增高，这可能与妊娠期雌二醇、皮质醇以及胎盘分泌激素等升高有关。而leptin的主要作用可以使脂肪的分解速度增快，抑制脂肪酸和脂质的分泌，而胰岛素的作用主要是促进脂肪的合成，因此leptin与胰岛素两者所起的作用是相反的，故可推测其与IR有关[26]。正常生理状态下，血清中胰岛素可以刺激脂肪细胞分泌瘦素，而leptin又可以通过增加钾离子ATP和Kv2.1通道导致胰岛β细胞膜超极化，抑制胰岛素的分泌，称为“脂肪-胰岛素分泌轴”；而在GDM的病理状态下，这一内分泌轴会失调，高胰岛素血症会刺激leptin进一步分泌增加，从而导致高瘦素血症，高浓度的leptin没有相应的受体发挥其效应，以至于发生内源性的leptin抵抗[30-32]，进一步使IR加重，导致糖脂代谢异常。除IR外，还有研究发现，GDM患者通过leptin堆积活性氧以及存在的脂代谢紊乱均可促进氧化应激反应，从而会诱导胰岛β细胞损伤[33-34]。吴燕华等[35]研究发现GDM组孕妇体内的leptin水平以及相关的糖代谢指标FPG、HOMA-IR均高于NGT组，并且leptin水平与相关的糖代谢指标呈正相关（P＜0.05）；分析孕妇体内脂质转运相关蛋白的表达量可知：GDM组脂肪酸转运蛋白（FATP）、内皮脂肪酸（EL）、脂蛋白酯酶（LPL）、脂肪酸结合蛋白（FABP）的表达量均高于对照组，故母体亦存在脂代谢异常，而leptin有加快脂肪分解和抑制TG聚集的作用，leptin的存在与脂代谢紊乱有关。故我们可以通过测定孕妇体内leptin的水平预测妊娠期IR和胰岛β细胞损伤的情况，以及GDM的发生。Leptin与糖脂代谢的各个指标有一定的相关性，但是具体的正负相关性还有待于进一步研究。

6 结语

综上所述，脂肪组织不仅是机体的能量器官，更是一个内分泌器官，其分泌的脂肪细胞因子对GDM的发生和发展值得重视。文中所阐述的betatrophin、chemerin、CTRP9、leptin对GDM的发生发展均发挥了一定的作用，通过对这些脂肪因子的研究，可以对GDM的病因、相关机制及其早期预测和诊治提供一些新的思路。脂肪因子之间的相互作用对GDM的影响也是未来研究方向之一。