奥沙利铂相关肝窦阻塞综合征CT及MRI研究进展

付雪林，黄国中，邓 军

(南昌大学第二附属医院医学影像中心，江西 南昌 330006)

奥沙利铂(oxaliplatin, OXA)为第三代铂类化学治疗(简称化疗)药物，可显著提高结直肠癌患者无病生存期和总生存率[1]，是结直肠癌一线化疗药物。临床和基础研究[2-4]发现，OXA可诱导肝窦内皮损伤，继发肝窦血流阻塞而致肝窦阻塞综合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome, HSOS)，发生率40%～79%。HSOS不仅降低肝脏储备功能、损害肝组织再生能力、增加手术风险和住院时间，还将缩短患者生存期；重症HSOS可致多器官衰竭，死亡率高达80%以上[3,5]。监测化疗药物OXA所致肝窦损害十分必要。本文主要针对影像学评估OXA诱导HSOS的研究进展进行综述。

1 OXA诱导HSOS的发生机制

OXA诱导的HSOS与其他化疗药物及含吡咯生物碱中草药所致HSOS同属药物性HSOS，目前其确切发病机制尚不明确，可能包括以下方面[6]：①理化因素直接损伤肝窦和中央静脉内皮细胞；②理化因素损伤骨髓祖细胞，阻止内皮细胞修复。药物引起肝窦内皮氧化应激损伤，促使肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)、白细胞介素-1(interleukin-1, IL-1)等细胞因子释放，进一步激活外源性凝血途径，促进血小板凝集，同时减弱抗凝血酶复合物作用，局部形成高凝状态并逐渐出现血栓，最终导致肝窦和终末肝小静脉闭塞[7]。肝窦内皮细胞谷胱甘肽及一氧化氮耗竭、铁过载，纤溶酶原激活物抑制因子-1、肝内基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子表达增加均促进HSOS[5,8]。动物实验[9]证明，肝窦内皮细胞谷胱甘肽降低与内皮细胞死亡相关，经门静脉补充谷胱甘肽具有预防HSOS作用。谷胱甘肽硫转移酶(glutathione S-transferase, GST)基因多态性也影响HSOS的发生，GSTM1阴性基因型患者发生HSOS的概率显著高于GSTM1阳性基因型者[5]。

2 临床监测OXA相关HSOS的意义及方法

2.1 意义 OXA的毒副作用导致肝窦内皮损伤，使肝星状细胞异常活化，细胞外基质分泌增多，肝纤维化进展，肝窦内皮细胞窗孔减少(即肝窦毛细血管化)，进而影响肝脏物质交换；同时，肝窦内皮细胞损伤破环肝脏屏障，血细胞及细胞碎片进入窦周间隙以及肝窦内皮细胞损伤、脱落均可阻塞肝窦流出道，降低肝脏储备功能[4,10-11]。NARITA等[4]测量结直肠癌肝转移癌切除术前吲哚菁绿15 min滞留率(indocyanine green retention rate at 15 minutes, ICG-R15)，发现HSOS是肝储备功能降低的独立预测因素。

监测和评估OXA相关HSOS的发生及严重程度对防治并发症具有重要意义。OXA诱导的肝窦损伤与肝转移癌切除术中输血量增加、术后住院时间延长及肝功能障碍等因素密切相关[3,5]。VIGANO等[12]认为HSOS发生及其严重程度是决定结直肠癌肝转移癌化疗后手术切除时间的重要因素，化疗后间隔>270天手术可降低术后并发症发生率。

2.2 常用方法 目前临床诊断HSOS有改良Seattle标准和Baltimore标准[13-14]，主要用于诊断骨髓移植相关HSOS，敏感性均较低。根据改良Seattle标准，骨髓移植后20天内出现以下2条及以上表现可诊断HSOS，包括胆红素>34.2 μmol/l(2 mg/dl)，肝大或右上腹疼痛及体质量增加(>2%)。Baltimore标准为移植后21天内胆红素>34.2 μmol/l(2 mg/dl)，且有2条以上的下列表现：肝大、腹腔积液、体质量增加(>5%)。朱成凯等[15]观察115例菊三七相关HSOS，发现多数HSOS患者胆红素仅轻度升高，1/3以上患者胆红素水平未达改良Seattle和Baltimore诊断标准。

HSOS可伴脾脏体积、肝纤维化生物学指标变化。PARK等[16]以腹部CT获得的脾脏体积指数(splenic volume index, SVI)≥0.3为脾脏体积增大的临界值，发现OXA化疗方案后41.1%患者脾大；且SVI≥0.3者天冬氨酸氨基转移酶/血小板比值指数(aspartate aminotransferase to platelet ratio index, APRI)、纤维化-4评分(fibrosis-4 score, FIB-4)化疗前后差异具有统计学意义，与脾脏体积变化显著相关；并推断APRI、FIB-4及脾脏体积可作为检测HSOS的无创性指标，脾脏体积增大≥30%是OXA相关HSOS的独立预测因素。

肝脏穿刺活检是诊断HSOS的金标准；肝静脉压力梯度显著升高是HSOS高度特异性的表现，但多数HSOS患者存在血小板减少、凝血功能障碍及大量腹腔积液等肝脏穿刺活检禁忌证[15]。超声检查经济、无电离辐射，可显示肝静脉狭窄，门静脉血流减少，肝动脉阻力指数增大等，但具有一定主观性，一般作为初筛方法[6]。OKAMURA等[17]尝试采用经直肠-门静脉闪烁显像评估HSOS，发现核素血流显像可监测肝窦阻塞。CT、MRI作为普及度较高的无创性影像学手段而在可视化、量化研究药物性HSOS中具有优势。

3 CT研究进展

3.1 CT平扫及增强 CT具有成像速度快、密度分辨率高并可行容积扫描的优势。平扫CT仅能显示肝脏体积增大及密度不均匀减低、腹腔积液、脾脏体积增大等非特异性征象，诊断OXA相关HSOS的价值有限。增强CT可评估肝脏实质强化情况，对OXA相关HSOS具有一定诊断价值。含吡咯生物碱中草药所致HSOS患者的肝脏实质于增强门静脉期呈“花斑样”不均匀强化，尾状叶、左外叶受累较轻，门静脉周围可见低密度水肿带；肝静脉狭窄或显示不清，肝静脉周围肝实质强化程度较高，呈特征性的“三叶草征”；下腔静脉肝段受压、变扁而呈“逗点征”[18]。

OXA相关HSOS的CT表现与吡咯生物碱诱导HSOS类似。CAYET等[19]分析67例结直肠癌肝转移癌患者经OXA方案化疗后肝脏CT表现及肝转移癌切除术后肝组织病理变化，发现肝实质以外周分布为主的“花斑样”不均匀强化、“三叶草征”及脾脏体积增大≥30%与HSOS密切相关，且均为HSOS的独立预测因素。HAN等[20-21]发现69.1%的结直肠癌患者经OXA化疗后肝实质不均匀强化，其强化不均匀程度与化疗周期及肝窦损伤程度密切相关；强化不均匀越明显，组织学上肝窦损伤越严重，肝转移癌对化疗药物的反应越差，与VREULS等[22]的结果一致。

3.2 CT灌注成像 常规CT灌注成像可依据动态增强CT时间-密度曲线和灌注数学模型计算门静脉血流(portal venous perfusion, PVP)和动脉增强分数(arterial enhancement fraction, AEF)，从而量化肝脏血流变化；但常规CT灌注成像电离辐射剂量较高。BETHKE等[23]对比分析结直肠癌患者OXA方案化疗前后肝实质CT值，发现增强CT门静脉期肝实质平均CT值由化疗前的(105.6±17.3)HU降至化疗后的(93.3±18.2)HU，可能系HSOS致门静脉期血流灌注减少所致。双能量CT灌注成像对早期无创诊断OXA相关HSOS具有重要价值，可通过碘基值评估肝脏血流变化，其辐射剂量明显低于常规CT灌注成像。SHIN等[24]对兔HSOS模型行双能CT灌注成像，发现HSOS早期阶段肝脏CT值及碘浓度增加，早于肝实质不均匀强化及肝脏形态学，推测可能与肝窦损伤、阻塞导致肝窦淤血使碘淤积于肝窦有关；而CT增强门静脉期肝实质不均匀强化是肝窦内充满脱落的细胞碎片使血液流动延迟所致。

4 MRI研究进展

4.1 常规MRI平扫及增强 MRI具有良好的软组织分辨率，可多方位、多参数成像。药物性HSOS常于平扫MRI表现为肝脏体积增大、信号不均，T2WI肝脏可见“云絮”状高信号，肝静脉纤细或显示不清及腹腔积液、胆囊壁增厚和下腔静脉狭窄等[18]。药物性HSOS动态增强MRI，肝脏强化特征与CT增强表现类似，呈“花斑样”不均匀强化及“三叶草征”[25]。

OXA化疗后，肝细胞特异性钆对比剂肝脏增强MRI显示HSOS肝胆期表现为肝脏片状或弥漫性网状低强化[26]。超顺磁性氧化铁(superparamagnetic iron oxide, SPIO)是一种特异性MR对比剂，能被库普弗细胞选择性吸收，特异性地与网状内皮组织结合、转运。WARD等[27]发现，对无症状而存在肝脏组织学改变的结直肠癌化疗后患者，SPIO增强梯度回波T2WI能有效检出HSOS，且其严重程度与肝脏弥漫网格状高信号相关，故认为SPIO增强MRI可有效诊断结直肠癌肝转移癌术前化疗所致HSOS，且有利于选择切除肝转移癌的最佳时机。

4.2 弥散加权成像及MRI新技术 弥散加权成像(diffusion weighted imaging, DWI)以表观弥散系数(apparent diffusion coefficient, ADC)量化组织水分子高斯弥散特性，水分子弥散受限致ADC降低。药物性HSOS使肝窦毛细血管化，导致肝脏物理屏障增加、肝血流受阻，肝实质ADC降低。ZHANG等[28]分析54例接受肿瘤化疗患者(化疗组)与10名正常对照(对照组)的DWI，发现化疗组肝脏ADC[(1.14±0.18)×10-3mm2/s]低于对照组[(1.28±0.12)×10-3mm2/s]。ADC可作为鉴别局灶性HSOS与肝脏转移癌的指标，局灶性肝窦损伤病灶ADC均值(1.12×10-3mm2/s)明显高于肝转移癌(0.65×10-3mm2/s)[29]。

体素内不相干运动DWI(intravoxel incoherent motion DWI, IVIM-DWI)基于多个b值采集DWI，常采用双指数模型拟合组织信号衰减，可反映组织水分子弥散运动，并无需对比剂评估组织微循环灌注。动物实验研究[30]证实，IVIM-DWI能有效诊断药物性HSOS，并进行严重程度分级，可作为监测HSOS的无创性手段。

MR弥散峰度成像(diffusion kurtosis imaging, DKI)是一种反映组织内水分子非高斯弥散运动的新型MRI技术，能反映HSOS肝组织微观结构改变。T1ρ成像可检测大分子成分及组织内质子物质交换，多用于分级诊断肝纤维化和肝硬化[31]及评估HSOS。LYU等[32]发现，DKI、T1ρ成像均可评估及分级野百合碱诱导HSOS，而DKI对HSOS分级效果优于T1ρ成像。

5 小结与展望

OXA相关HSOS为药物性肝损伤，CT、MRI可用于监测并量化其发生、发展。增强CT、MRI门静脉期肝实质 “花斑样”不均匀强化和“三叶草征”是OXA相关HSOS的特征性表现。CT灌注成像可敏感发现药物性HSOS早期门静脉血流灌注降低，IVIM-DWI、DKI及T1ρ成像对早期诊断OXA诱导HSOS及严重程度分级具有潜在临床应用价值，期望未来在OXA诱导HSOS相关研究中发挥更重要的作用。