冠心病介入治疗相关造影剂肾病防治的研究进展

林晓强，吴志福，王纲，詹源胜

广西北海市人民医院心内科，广西北海 536000

当前，伴随冠状动脉介入技术在多种疾病诊治中的广泛应用，使得造影剂肾病患病人数呈现出逐渐增多趋势。据数据统计得知，我国每年行冠状动脉介入手术病人数达70 多万例[1]，包含经皮冠状动脉介入（PCI）及冠状动脉造影治疗，其中，多数患者均有诱发造影剂肾损伤的危险因素。另有研究指出，造影剂肾病（CIN）在具体的患病率上，高达30%，并且其中多数患者在病程上，存在着明显的自限性[2]；还需要指出的是，其肾功能会有不同程度的急性损伤，但通常情况下，在10 d 内便能自行恢复至正常；如果未能及时治疗，任凭其发展，那么轻者会造成整体住院时间的增加，并且诱发肾脏、心血管类疾病，重者可致死亡。所以，积极采取安全、有效的解决措施，预防此病发生、发展，最大程度减少高危患者不良事件的发生，已经成为研究心血管介入诊疗并发症防治的重、热点[3]。该文以造影剂肾病为研究对象，深入剖析冠心病介入治疗过程中已出现的危险因素，剖析其病理生理机制，总结防治进展，现对此综述如下。

1 造影剂肾病概述

有研究围绕造影剂肾病，对其概念下了定义，即在使用造影剂之后的48～72 h 内，经机体指标检测，发现血清肌酐水平升至0.5 mg/dl（相比于基线），或者是相对值升高幅度达到25%[3]。最新研究根据使用造影剂所引起的急性肾损伤状况，对造影剂肾病进行定义，即在使用造影剂后的48 h 内，血清肌酐水平相比于基线值，高0.3 mg/dl，或者是在使用后7 d 内血清肌酐水平较之基线值，升高幅度达50%，再或者尿量＜0.5 mL/（kg·h）的时间≥6 h。

2 诱发造影剂肾病的主要危险因素

（1）手术操作。有报道指出，在急诊冠状动脉介入术后，患者发生造影剂肾病的概率较之非急诊手术，要明显偏高，但在介入路径上，经股动脉或者桡动脉对该病发病所产生的影响，仍难以明确，且存在较大争议[4]。（2）造影剂。有研究指出，伴随造影剂在具体用量上的持续增加，其损伤肾功能的程度，同样呈现出随之而增加的情况[5]。有报道认为，使用造影剂的具体剂量与肌酐清除率之间的比值＞3.7 是引起CIN 的重要诱因[6]。现阶段，可将造影剂划分为3 种类型：①离子或非离子；②单体或二聚体型；③渗透压。针对离子-单体型来分析，其实为比较经典的造影剂，在不同类型中，其实为高渗型，一般用作诸如输尿管-膀胱造影术等非血管造影；而对于非离子-单体型、离子-二聚体型都属低渗型，但其渗透压较之血浆渗透压，仍高出2～3 倍，其中最具代表性的便是碘海醇。对于非离子-二聚体型来分析，从根本上来讲，其属等渗型，在渗透压方面，其血浆比较接近。基于理论层面来讲，相比于其他类型，等渗造影剂对肾脏所造成的损伤更轻，但有学者据证实，渗造影剂在诱发CIN 的概率方面，与低渗造影剂并无明显差异[7]。因此，需要加大此领域的深层次研究，确切了解高、低渗型造影剂对CIN 发生所产生的影响。（3）患者因素。有学者指出，在诸如高血压、糖尿病、代谢综合征、老年、化疗、移植等因素中，最常见且最典型的危险因素为慢性肾脏疾病[8]。

3 病理生理机制

3.1 肾小管缺氧、缺血损伤

当前，基于CIN 具体的病理生理学而言，其在发病机制上，尚未明了。当人体处于休息状态时，在心输出量中，大约有25%至肾脏[9]，且其中多数被输送到皮质层，抑制髓质血循环，而髓质所存在的低氧损伤，是诱发CIN 中，发挥整个关键性作用。有报道指出，在髓质中，髓袢升支粗段（外髓质层亨氏袢）对缺氧最为敏感，此段的主动重吸收功能，存在着比较大的耗氧量，但其与直小血管之间有着较远距离，因而存在摄氧不足的情况，有着最为严重的线粒体损伤以及细胞缺氧状况[10]。主要表现在如下方面：①造影剂的使用，会使肾血流在具体的黏滞度上出现大幅增加，并且在此影响与驱使下，肾小管的间质压力也会随之而增加，最终会对肾髓质循环造成抑制与影响；②针对造影剂所对应的渗透压而言，通常情况下，与肾小管重吸收负荷之间，存在着紧密的正相关，因而会增加其需氧量。

3.2 氧化应激损伤

如果肾脏始终处在一种缺血、缺氧状态，此时，便会导致细胞组织的大量坏死，而且在此过程中，还会有许多内源性致炎因子借此而被不断释放，在此作用下，无菌性炎性信号通路会被激活，反之又使氧化应激反应以及重髓质缺血缺氧情况加重，从而造成比较严重且持久的恶性循环，此乃造影剂引起一过性损伤后，机体发生病情持续进展，或者是不断恶化的最常见的病理机制[11]。

3.3 造影剂所具有的直接毒性作用

针对碘造影剂来将，其自身带有一定的细胞毒性作用，会对肾血管内皮细胞造成直接性损伤，而且还会损伤到上皮细胞（肾小管）；此外，对于肾小管而言，其浓缩作用，会使上皮细胞的毒性更重，增加黏稠度，阻塞肾小管[12]。此些细胞毒性作用机制包含细胞增殖障碍、DNA 断裂、细胞凋亡、细胞外钙离子减少及细胞增殖障碍等。

4 早期损伤标志物分析

通常来分析，如果所出现的病变呈现持续进展，并且已损害到机体的肾小球，那么此时的血肌酐水平会出现大幅度的升高，所以，此指标较难比较准确且全面地将早期肾小管的当前实际损伤情况给反映出来，因此，许多新的肾脏早期损伤标志物成为临床研究的重心，包含肝脏型脂肪酸结合蛋白、肾损伤因子-1、中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白、肝脏型脂肪酸结合蛋白、肾损伤因子-1 等。因CIN 有着比较多样的病理机制。现阶段，血肌酐仍然使对肾功能损伤情况进行评估的金标准。

5 防治进展

5.1 造影剂用量与种类

有报道指出，在冠状动脉介入术中，可选低渗型或者等渗型造影剂，而且还可根据现实需要，将造影剂用量控制在＜4 mL/kg，或者是造影剂用量/肌酐清除率比＜3.7[13]。在手术开始前，需要预估整个手术的复杂性，操作者应有丰富经验，而且还需采用先进的造影剂自动注射装置，这些对于造影剂用量控制，有着积极作用。若需要二次或多次进行冠状动脉造影，那么需要在48 h后再行此操作。在冠状动脉造影时，尤其是心室造影，所以，在实际操作中，通常会用到许多的造影剂；至此，有学者指出，可以选择其他诊疗手段把它替代掉，尽量不进行心脏造影[19]。

5.2 充分水化

当前，针对围术期充分水化来分析，其已成为当前对造影剂肾病进行有效预防的最直接、有效的操作方法，特别是术前水化。针对经危险分层证实为低危的患者，可采用口服水化的方式来加以预防；而对于中高危患者，可先对有无开展冠状动脉介入术可行性展开深层次权衡，而针对静脉水化来讲，其作为最为合适的操作方式。较之浓度为0.9%的生理盐水，浓度为1.26%的碳酸氢钠效果更好，原因在于碳酸氢钠自身便是一种高效的活性氧清除剂，其能够把尿液以一种合理方式向碱性液体转化，而且氯分子（具有血管收缩特性）缺乏，因而预防效果更为突出。据相关研究证实，针对被明确诊断为肾功能不全的患者中，如果选用碳酸氢钠实施有目的性水化操作，那么有助于降低CIN 的发生（95%CI 为0.46～0.95，优势比为0.66，P＜0.05），但在减少病死率、透析率方面，其效果并不理想，因而难以达到改善患者预后的目的[14]。现阶段，从既有临床试验文献当中，对于碳酸氢钠与生理盐水这两种而言，仍然难以明确哪一种有着更好的优势。

5.3 N-乙酰半胱氨酸

针对N-乙酰半胱氨酸来分析，其主要有两大作用，其一为血管舒张，其二是抗氧化。有报道指出，采用N-乙酰半胱氨酸能够显著降低CIN 发病率，降幅可以达到50%[15]；另有研究指出，N-乙酰半胱氨酸有着甚微的肾脏保护作用[16]。有学者以106 项（2018 年）相关研究结果当作实施研究的对象，然后实施有目的性、针对性的荟萃分析，从中证实，在治疗辅助下（静脉生理盐水水化），与N-乙酰半胱氨酸或者他汀类药物相联合，是对冠状动脉介入术后CIN 发生加以预防的最有效方法[17]。如有报道强调，在对N-乙酰半胱氨酸进行实际使用时，如果选用的是600 mg2/d，那么相比于1 200 mg2/d，并没有较大程度的差异[18]，但另有研究指出，采用高剂量的N-乙酰半胱氨酸，其诱发CIN 的概率较低剂量组，要明显偏低[19-20]。据最新修订的欧洲心脏病协会指南中发现，如果单纯采用N-乙酰半胱氨酸，无法完全性替代标准水化治疗。

5.4 他汀类药物

针对他汀类药物来分析，其除了能使氧化应激损伤情况有所减少，而且还能抑制炎症反应，而且还能改善血管内皮功能。有学者指出，在行冠状动脉经皮介入术时，若能短期内采用高剂量的他汀类药物，可达到降低CIN 发生的目的[21]。另有报道指出，分别在手术前2 d与术后3 d 采用10 mg 瑞舒伐他汀进行治疗，并与对照组作对比，结果发现，前者能够有效降低2～3 期慢性肾病及糖尿病患者的CIN 发生[22]。

5.5 维生素C

维生素C 不仅有保护肾脏的作用，而且还有抗氧化的作用，但其在预防冠状动脉介入术后CIN 方面，仍然没有准确定论。有报道经多项目荟萃分析得知，维生素C 在预防CIN 方面，效果并不理想，而静脉水化治疗与N-乙酰半胱氨酸相联合，可有效降低CIN 的发生[23]。

5.6 血液透析与造影剂清除分析

针对造影剂而言，其多经肾小球滤过而实现外排，通过血液透析干预，能够清除大部分造影剂，有研究指出，一般情况下，造影剂清除率能够达到60%～90%[24]，但需说明的是，针对行冠状动脉介入手术治疗的慢性肾脏病患者，禁止行血液透析治疗，另外，也不建议行血液过滤。

5.7 欧洲心脏病协会血运重建指南（2018 年）当中所给出的冠状动脉介入术后造影剂肾病防治建议

5.7.1 Ⅰ类推荐 ①对全部实施冠状动脉造影的患者，在其围手术期，开展有针对性且规范的危险分层。需要指出的是，不管是Gao 评分、Mehran 评分，还是ACEF/AGEF 评分、Chen 评分，再或者是GRACE 评分，对于远期不良心血管事件的发生、透析事件发生率、住院病死率以及CIN 发生率，预测价值均比较突出。②针对全部实施冠状动脉造影的患者，进行充分水化[25]。常用的水化方案为：在手术开始前，采用生理盐水[1～1.5 mL/（kg·h）]进行12 h 的水化，而在完成手术后，水化到24 h；针对心力衰竭患者来分析，如果其存在容量限制，在手术前，可采用生理盐水进行为期1 h 的水化3 mL/（kg·h），而在手术后，则开展为期6 h 的水化1 mL/（kg·h）[26]。③对造影剂的用量进行有效控制。通常情况下，可将造影剂的用量/GFR＜3.7，需要强调的是，无论是在预估冠状动脉介入术的复杂性上，还是让有经验的术者来进行操作，对于造影剂使用量的减少，均有积极意义。

5.7.2 Ⅱ类推荐 ①针对没有使用他汀治疗的患者，在手术开始前，采用高剂量他汀进行治疗。在造影开始前至少24 h 内，大剂量使用瑞舒伐他汀（40/20 mg），或者是给予80 mg 阿托伐他汀。②针对慢性肾脏病患者，如果在具体的造影剂用量上，超过100 mL，此时，可采用生理盐水[1 mL/（kg·h）]，在手术开始前，进行水化，时间为12 h，而在手术后，则需要水化24 h[0.5 mL/（kg·h）][26]。③针对心力衰竭或者严重慢性肾病者，如果标准水化治疗难以获得理想效果，可选择呋塞米与水化相联合的方式来治疗。④针对严重慢性肾病者，可在手术开始前6 h，进行预防性超滤，将液体置换率维持在1 L/h，并且还需要保证总液体量没有丢失，另外，采用生理盐水进行静脉水化，直到手术后24 h。

6 小结

综上所述，随着冠状动脉介入技术的持续发展与成熟，许多患者从中获得较好的治疗效果，但在治疗期间，部分患者经常会出现一些并发症，而CIN 便为其一，且经常会出现被医生低估的情况；对于那些高危人群当中的CIN，如果未能得到及时控制，那么容易进展成持续性或者慢性的肾损害，从而造成患者住院时间的延长，引发各种严重的心血管事件，从而增加患者的病死率。现阶段，有效防治措施并不多，上文所提到的诸如水化方案的优化、肾脏保护药物干预及调节造影剂用量、选择合适种类等方法，仍需进行多中心、大样本验证。但随着医疗技术水平的不断提升，有效防治诊断将会越发增多。