神经内镜经鼻蝶入路手术通道菌落特征及其与术后颅内感染的关系及防治

傅骏 林琳 颜小荣 王志成刘晓倩 丁陈禹 江常震

神经内镜经鼻蝶入路手术（endoscopic endonasal approach surgery，EEAS）切除鞍区肿瘤是利用神经内镜技术，经鼻腔入路，充分显露并最大限度地切除鞍区病变。EEAS常用于治疗垂体腺瘤、脊索瘤、颅咽管瘤和鞍结节脑膜瘤等疾病[1-3]。EEAS切口属于Ⅱ类切口，一旦鞍隔被破坏，手术通路上的细菌可能于术中或术后侵入颅内，从而导致术后颅内感染。EEAS通路上的菌落种类及数量特征与术后颅内感染的发生存在因果联系，本文就这一主题展开综述。

1 EEAS通道菌落分析

1.1 EEAS通道结构及定值菌 EEAS通道主要包括鼻前庭、固有鼻腔和蝶窦。EEAS通道直接或间接地与外界、各组副鼻窦以及咽喉部相通。这些区域的细菌通常难以通过碘伏消毒完全杀灭，这是术后发生颅内感染的主要原因。既往研究显示，正常成人鼻腔常见定植菌包括凝固酶阴性葡萄球菌 （coagulase negative staphylococci,CNS）、棒状杆菌属、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌和铜绿假单胞菌等[4-6]。

1.2 颅内感染常见致病菌 EEAS术后颅内感染患者的脑脊液培养常见病原菌包括CNS、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌、鲍曼不动杆菌、绿脓杆菌、肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、粪肠球菌和白色念珠菌等[7-11]。细菌谱与正常成人鼻腔常见定植菌相似。其中大部分细菌为条件致病菌。当患者经历手术、使用免疫抑制剂或其他导致免疫系统被抑制或破坏的情况时，这些定值菌便会转变为致病菌进而导致感染发生[12]。例如，定值菌CNS是院内中枢神经系统感染的最主要病原菌之一[13]。

1.3 EEAS通道菌落与颅内感染的相关性分析 SHIBAO等[14]对40例接受内镜经鼻蝶手术患者的术前鼻腔和术中蝶窦粘膜定植菌培养结果及其对头孢菌素敏感性进行分析，发现鼻腔定植菌中以葡萄球菌和棒状杆菌较为常见，检出率最高的是表皮葡萄球菌。鼻腔定值菌的分离株中，表皮葡萄球菌有24株（24/62，38.7%）；蝶窦粘膜定值菌的分离株中表皮葡萄球菌有26株（26/70，37.1%）。在鼻腔定植菌中检出的62个分离株中，有2株（2/62，3.2%）对头孢菌素耐药，分别为表皮葡萄球菌和产气肠杆菌。在蝶窦粘膜的定植菌中，有 18株（18/70，25.7%）对头孢菌素耐药，其中表皮葡萄球菌有12株对一代头孢耐药，4株对三代头孢耐药，另外2株耐药菌分别为里昂葡萄球菌及产气肠杆菌，均对第一代头孢耐药。由此可见，蝶窦粘膜定植菌对头孢菌素的耐药率较鼻腔定值菌高，而且蝶窦粘膜中培养出的第一代头孢菌素耐药分离株（14/70，20%）显著多于第三代头孢耐药分离株（4/70，5.7%）。

综上可见，鼻腔和蝶窦的菌种组成通常不同。仅基于鼻腔细菌培养结果指导预防性抗生素选择是不合理的，无法消灭蝶窦中部分耐药菌，从而成为颅内感染的潜在病原[15]。因此，未来研究应关注蝶窦腔及周围隐匿部位的采样，为预防性抗生素的选择提供依据。

2 术后颅内感染的危险因素

EEAS术后颅内感染常系化脓性细菌侵袭蛛网膜下腔引起脑膜炎，进而累及脑、脊髓、颅神经，也可导致脑室壁及脉络丛的炎症，从而出现发热、脑膜刺激征阳性、意识或精神状态改变、颅高压相关症状等临床表现[16]。术后颅内感染的发生与多种危险因素相关。

2.1 术中脑脊液漏 多项研究表明EEAS术中发生脑脊液漏是术后颅内感染的重要独立危险因素[7-8]。由于EEAS通道中存在多种细菌，术中鞍膈、鞍结节等处硬脑膜屏障缺损时，细菌容易通过缺损处侵入颅内，从而增加术后颅内感染的发生风险[9,15]。同时术中脑脊液漏也是术后脑脊液漏发生的基础。对于术中出现脑脊液漏的患者，应根据脑脊液漏分级，选择合适方法进行鞍底重建[17]。术后腰大池引流也能有效降低术后脑脊液漏的发生，从而降低颅内感染的风险[18]。

2.2 术后脑脊液鼻漏 术后脑脊液鼻漏既是EEAS的术后并发症，也是术后并发颅内感染的重要危险因素，并且脑脊液漏持续的时间越长，术后颅内感染的发生率越高[8]。其机制与术中脑脊液漏相同。有研究[19-20]认为：术后脑脊液鼻漏的发生与高 BMI（＞30 kg/m2）、既往有鞍区放疗史、经鼻蝶手术史、肿瘤组织病理类型、外科医生经验不足、颅底重建效果不满意等因素有关。此外，术后脑脊液鼻漏发生率与颅底缺损部位亦有关，鞍底缺损患者术后脑脊液漏的发生率最低（4.8%），其次是鞍旁缺损（9.0%）和前颅窝缺损（13.0%），后颅窝/斜坡缺损的脑脊液发生率最高（19%）。鼻中隔黏膜瓣能够有效减少术后脑脊液漏的发生，而且对超重和肥胖的患者益处更大[21]。因此，当EEAS术中发生脑脊液漏时，应常规使用鼻中隔黏膜瓣进行修补。

2.3 糖尿病 既往研究表明糖尿病患者颅内感染发生率高于非糖尿病患者，这是由于糖尿病患者中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞功能失调，免疫力下降，更易感染[9,22-23]。因此，应该在围手术期密切关注糖尿病患者的血糖，建议将接受择期手术的糖尿病患者的随机血糖维持在11.0 mmol/L以下。此外，因为GH和ACTH分泌型垂体腺瘤患者更易合并包括糖尿在内的内分泌功能异常，对这部分患者的血糖更需增加关注。通过多学科诊疗的模式加强围手术期血糖管理将能使患者获益。

2.4 术后颅内积气 术后颅内积气与术后脑脊液渗漏有关。颅内积气表明颅腔和外部环境之间存在明显的联系。颅脑手术术后并发脑脊液漏，会使颅腔与外界相通，加之脑脊液流失过多等原因使得颅内产生负压，空气即可从污染的外界鼻腔通道进入无菌的颅腔。因此颅内积气能够预测颅内感染及脑脊液漏。颅脑X线片或CT检查可明确颅内积气的诊断。尽管少量气体可能自行吸收，然而对于张力性气颅，应争取尽早手术清除积气并修补漏口[24-25]。

除上述因素外，患者年龄、既往相同部位手术史、手术时间长短、手术复杂程度、术后腰大池引流时间、外科医生经验、术前预防性抗生素使用等因素均可能与术后并发颅内感染相关[7,9,20]。

3 预防

3.1 术中使用络合碘充分消毒 围手术期充分应用络合碘消毒EEAS通道能消灭大部分细菌，对预防术后颅内感染有一定效果。有研究[4]纳入133例接受内镜经鼻蝶手术的患者，用咽拭子采集两遍络合碘鼻腔深部前后的鼻腔内深部分泌物进行细菌培养，以评估络合碘鼻腔消毒对经鼻蝶手术患者鼻腔定植菌的影响。结果显示有45例（45/133，33.8%)消毒前培养出定植菌，有 6例（6/45，4.5%)消毒后再培养发现同类型定植菌，络合碘消毒消灭了86.7%（39/45）的鼻腔定植菌。然而该研究未报告EEAS通道中未能消毒到位的隐匿区域的细菌定植情况，如鼻前庭、鼻道、蝶窦腔、后鼻孔等。另外，频繁进出通道的手术器械、手术医师的双手等手术相关区域的细菌定植情况均未进行取样研究。因此，除鼻腔及鼻腔深部的常规消毒外，还应注意对这些潜在污染部位的充分消毒，术中也要避免隐匿部位的细菌污染已消毒干净的术腔及无菌的手术器械和材料。

3.2 预防性抗生素 即使术中充分使用络合碘消毒，但还会遗漏部分藏匿大量细菌的区域。随着对EEAS术后颅内感染危险因素、鼻腔菌群及颅内感染常见致病菌的了解，术前或术中使用抗生素在临床上预防颅内感染也是至关重要的[26]。

如前所述，SHIBAO等[14]通过分析术中蝶窦粘膜定植菌的培养结果及其对头孢菌素的敏感性研究可见第三代头孢菌素是预防EEAS术后颅内感染的合理选择。KONO等[7]应用了一种特殊的EEAS预防性抗生素方案：围手术期静脉滴注头孢曲松或头孢吡肟；对于β-内酰胺过敏患者，选用万古霉素联合氨曲南；若术中发现脑脊液漏，则继续静脉滴注头孢曲松或头孢吡肟直至出院；如果不确定是否存在脑脊液漏，但有鼻腔填塞物，则继续口服氨苄西林-舒巴坦钠，直到填塞物被移除；如果没有放置鼻腔填塞物，则手术后停用抗生素。该研究纳入1000例经鼻颅底手术患者，仅18例（1.8%）发生术后颅内感染[7]。通常情况下，静脉注射第三代头孢菌素可使脑脊液中多种病菌达到90%抑菌浓度[27]。

4 治疗

4.1 抗生素治疗 当临床怀疑颅内感染时，应及时留取脑脊液标本进行细菌病原学检测及药敏检查，同时给予经验性抗感染治疗。后期根据药敏结果及疗效调整抗生素。经验性抗菌药物的选择需同时覆盖革兰氏阳性菌和阴性菌，兼顾血脑屏障通透性。推荐使用万古霉素+头孢曲松或万古霉素+美罗培南。如果万古霉素过敏，可选用利奈唑胺。若经验性抗感染治疗 72 h仍无效，应考虑调整方案。对于长期抗感染治疗效果不佳的患者，应警惕真菌及多重耐药菌感染[28-29]。

4.2 腰大池引流 对于EEAS术后发生严重颅内感染，全身使用抗生素治疗2～3 d后，感染未见明显控制，或考虑术中鞍隔缺损较大，鞍底重建不满意，存在脑脊液漏高危因素（如高BMI、既往经鼻碟手术史等）、怀疑或已经存在术后脑脊液漏的患者，考虑行腰大池引流，通过降低颅内压，减少颅内外沟通瘘口局部的压力，促进瘘口的愈合。必要时还可考虑通过腰大池引流管鞘内注射抗生素。但要注意腰大池注射药物的浓度和速度，警惕化学性脊髓炎症[30]。

4.3 手术治疗 对于怀疑术后存在脑脊液鼻漏的患者，应积极行内镜下蝶窦探查术以明确诊断。由于术后脑脊液鼻漏是术后颅内感染的重要危险因素，积极的脑脊液漏修补是控制颅内感染的有效方法。

5 总结

颅内感染是EEAS术后的严重并发症，颅内感染的致病菌多为鼻咽部和呼吸道的定植菌，大部分为葡萄球菌属，并且对头孢菌素耐药的也多为葡萄球菌属。围手术期使用络合碘消毒能消灭大部分的鼻腔定植菌，并且术中用大量生理盐水进行冲洗、围手术期预防性使用三代头孢菌素能够有效降低感染率。颅内感染的大部分原因是EEAS手术通道中的病原菌侵入颅内引起的，不同患者EEAS通道中菌落特征（菌落组成、数量）不同。目前，在围手术期留取EEAS通道中的样本进行病原学检测尚未广泛开展以指导更加有效的预防或治疗性用药。我们认为对于围术期存在颅内感染高危因素的患者，术前、术中应积极留取EEAS手术通道样本送检，这对降低感染率、提高患者预后具有重要意义。