布鲁菌病35例临床特征分析

吴志国，徐慧丽，罗小露，邱 芳，宋志英，金 堤，孙水林

布鲁菌病是由布鲁菌属细菌侵入机体后引起的传染-变态反应性人畜共患病[1]，严重危害我国乃至世界范围内的公共卫生安全。据统计，目前存在布鲁菌病流行的国家和地区有170多个,每年约有50万的新发感染病例，布鲁菌病造成的经济损失高达约30亿美元[2-3]。近年来，我国布鲁菌病的流行病学发生了巨大的变化，老疫区布鲁菌病的流行仍在增加，新的疫区正在逐步显现[4-5]。这一流行趋势主要是由于养殖家畜增多、监督防疫不到位、旅游业发展、饮食习惯改变以及健康自我保护意识淡薄所致。布鲁菌病临床上相似于多系统疾病，经常导致误诊和漏诊；此外，由于在非疫区布鲁菌病的发生率不高，部分医务人员接触较少、认识不足，也较容易误诊和漏诊。现对2013年1月—2019年10月南昌大学第二附属医院收治本地区35例确诊布鲁菌病患者进行回顾性分析，以期提高临床对布鲁菌病的认识，降低误诊率及减少并发症的发生。

1 材料与方法

1.1 资料来源

选择我院2013年1月—2019年10月收治的35例确诊为布鲁菌病患者，均符合《布鲁氏菌病诊断》[6]：所有病例均通过实验室确诊（从患者血液、骨髓中分离到布鲁菌）。

1.2 方法

1.2.1 资料分析 回顾性分析35例布鲁菌病患者的临床资料，包括流行病学和临床特征、疗效和转归；出院后电话随访半年以上。

1.2.2 统计学处理 采用SPSS 25.0软件进行统计学分析。

2 结果

2.1 流行病学特点

35例布鲁菌病患者年龄为17～71岁，平均为（47.7 ±15.4）岁，以中年（20例，57.1%）患者为主。其中男27例（77.1%），女8例（22.9%）。农民、工人、厨师、屠宰从业者和学生分别占62.9%（22/35）、28.6%（10/35）、2.9%（1/35）、2.9%（1/35）和2.9%（1/35）。80.0%（28/35）患者有明确牛羊接触史：羊接触史22例（62.9%），其中羊接触为饮羊血1例、接触羊胎盘1例、接触羊内脏1例，食用死羊肉1例、食用烤羊肉1例；牛接触史6例（17.1%）。另外20.0% （7/35） 感染途径不明确。发病时间在3—7月有27例（77.1%），1月、9月和11月各2例（5.7%），8月和12月各1例（2.9%）。

2.2 临床表现

急性期34例(97.1%)，亚急性期1例(2.9%)。发热是最常见的临床症状，占本组患者97.1%（34/35），以午后发热为主，主要表现为不规则发热和长期低热88.6%（31/35），典型的波状热为8.6%（3/35）。此外，还有乏力85.7%（30/35）、肌肉关节痛68.6%（24/35）、寒战 48.6%（17/35）、多汗40.0%（14/35）、腰背痛34.3%（12/35）、头痛20.0%（7/35）、消化道症状 20.0%（7/35）、淋巴结肿大17.1%（6/35）、脾肿大8.6%（3/35）、肝肿大5.7%（2/35）。并发症包括关节滑膜炎22.9%（8/35）、肺炎20.0%（7/35）、脊柱炎14.3%（5/35）和双侧胸膜炎2.9%（1/35）。

2.3 实验室检查

2.3.1 细菌培养结果 本组病例血培养34例，阳性31例；骨髓培养17例，阳性15例；骨髓培养和血培养均检测16例，其中骨髓培养阳性14例（87.5%，14/16），血培养阳性13例（81.2%，13/16），两者均为阳性11例（68.8%，11/16）；血培养平均报阳时间5.73 d，骨髓培养平均报阳时间5.36 d。

2.3.2 血常规及生化检查 白细胞（WBC）计数正常29例（82.9%），减少4例（11.4%），升高2例（5.7%），中性粒细胞（NEU）正常23例（65.7%），减少7例（20.0%），升高5例（14.3%），血红蛋白（HGB）降低23例（65.7%），血小板计数（PLT）降低3例（8.6%），红细胞压积（HCT）降低25例（71.4%），嗜酸粒细胞（EO）占比降低26例（74.3%），其中16例（45.7%）EO数值为 0。肝功能异常28例（80.0%）：丙氨酸转氨酶（ALT）升高20例（57.1%），天冬氨酸转氨酶（AST）升高18例（51.4%），γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）升高19例（54.3%），碱性磷酸酶（ALP）升高19例（54.3%），总胆红素（TBIL）升高3例（8.6%）。

2.3.3 炎性指标及其他 C反应蛋白（CRP）升高33例（94.3%），红细胞沉降率（ESR）升高23例（85.2%，23/27），而降钙素原（PCT）升高仅为2例（6.5%，2/31）。35例确诊患者中，25例均行肥达试验，假阳性者有6例（24.0%，6/25）。

2.4 疗效及转归

35例布鲁菌病均采用2种抗菌药物联合治疗方案，多西环素（100 mg，1次/12 h）联合乳酸左氧氟沙星（0.5 g，1次/1 d）16例（45.7%）；多西环素（100 mg，1次/12 h）联合利福平（0.6 g，1次/d） 12例（34.3%）；多西环素（100 mg，1次/12 h） 联合甲氧苄啶-磺胺甲唑（ 0.96 g，1次/12 h）4例（11.4%）；利福平（0.6 g，1次/1 d）联合甲氧苄啶-磺胺甲唑（0.96 g，1次/12 h） 3例（8.6%）；以上疗程为6周（合并骨关节并发症患者适当延长至8周），发热患者均在1周内体温恢复正常，所有患者均在6～8周后康复，比较多西环素联合左氧氟沙星与多西环素联合利福平方案，两者疗效差异无统计学意义（P＞ 0.05）。并且在随访6个月后未出现不规则发热、肌肉骨骼痛和腰背痛等症状。

3 讨论

布鲁菌病是世界上最常见的人畜共患传染病之一。布鲁菌可通过呼吸道黏膜、结膜、胃肠道和磨损的皮肤等进入宿主[7]。布鲁菌病的临床症状多种多样，可导致各种临床表现，如发热和败血症，甚至多器官受累[8]，在临床中较难鉴别与该病有类似症状的其他疾病，对诊断造成较大的干扰。由于内蒙古、东北、西北及青藏高原等牧区是我国布鲁菌病的主要流行区域[9]，而江西省属于非疫区，临床病例相对少见，易造成漏诊和误诊[10]。

布鲁菌病以15～35岁年龄组更易得病[8]。本组患者主要以中年（57.1%）男性为主，因为这个群体是家庭和社会的主要劳动力，接触牲畜的机会较多有关。多数患者 （77.1%） 的发病季节在每年3—7月，与流行地区的发病季节相近[11]，因绵羊多在春季分娩，与母羊的密切接触可能是这个时间段患者发病数量较多的主要原因。人群普遍对布鲁菌易感，不同职业的患者均有发病，以农民为主要患病人群，主要与这个群体接触牲畜机会较多，而防护意识薄弱有关，屠宰行业从业者虽接触牲畜机会更大，但因为受过一定的专业知识培训，接触动物前会做好相关防护，故患病率不高。本组20.0%患者感染途径不明确，曾有文献报道可能与接触受污染的市场产品有关。

布鲁菌病急性感染指患病在3个月以内；亚急性感染指患病3个月～1年；慢性感染指患病1年以上。本组患者急性期34例，亚急性期1例。布鲁菌病是一种多系统疾病，临床表现多样[12]，本组资料中，患者主要表现为发热、乏力、肌肉关节痛、寒战和多汗。布鲁菌病最具特征的热型为波状热[13]，本组波状热患者仅有3例，热型主要表现为长期低热和不规则发热31例，可能与入院前使用过退热药物有关。根据病史记录及电话随访结果，部分患者在入院前有抗菌药物应用史，这些患者在当地医院行抗感染治疗后均疗效不佳，绝大多数患者在初次诊断中存在漏诊和误诊，可能原因是：①由于布鲁菌病症状多样，缺少典型临床症状特点，实验室检查中，WBC计数可表现为正常、减少或升高，PCT多表现为正常，肥达反应假阳性率较高，基层医疗单位对该病认识不足，容易误诊为常见细菌感染和结核、伤寒等感染。②非布鲁菌病流行地区医师对该病认识不足，在诊断和治疗过程中未全面询问患者的病史。③发热是该病的主要表现，首诊医师在疾病发作期间对症使用过退热药物甚至相关抗生素治疗，导致细菌发生变异和疾病病程变化不典型[14]。

布鲁菌病的实验室检查也表现为多系统的异常，涉及消化系统最常见的是肝功能异常，其主要特征是转氨酶和胆酶升高。本研究中，肝功能异常发生率为80.0%，有报道，布鲁菌病可引起轻度的肝功能异常（ALT、AST多不超过正常值的3倍）[15-18]。本研究中的ALT、AST的异常结果与既往报道基本一致。布鲁菌病也会影响血液系统，引起WBC、PLT减少和HGB降低，甚至全血细胞减少。骨髓发育不良、脾功能亢进、肉芽肿性炎症、噬血细胞综合征以及免疫系统的破坏可能是这些外周血液异常的原因[19-20]。本研究结果提示贫血是布鲁菌病比较灵敏的一项辅助指标。使用肾上腺皮质激素类药物、手术造成的严重组织损伤以及感染发生有关的伤寒和副伤寒时，EO会减少。布鲁菌病抗原与伤寒和副伤寒抗原有一些共同的成分[21-22]。因此EO减少甚至消失可能对布鲁菌病具有一定的辅助诊断及鉴别诊断价值。与一般细菌感染不同，部分布鲁菌病患者的肥达反应也会呈现低滴度增高，本组病例中，肥达反应假阳性6例。炎性指标方面，患者均表现不同程度的CRP和ESR升高。本组布鲁菌感染的患者仅有2例PCT升高，提示临床上PCT对布鲁菌感染的诊断作用有限，布鲁菌属于胞内寄生菌，而PCT在胞内寄生菌的感染中灵敏度相对较低，布鲁菌血培养阳性患者PCT检测值均明显低于临床常见细菌引起菌血症时的水平[23-24]。细菌培养阳性是诊断布鲁菌病的金标准，本组病例血培养和骨髓培养均有较高的阳性率，骨髓培养的阳性率略高于血培养阳性率，但培养时间长，常常影响该病的及时诊断，并且少数患者由于抗菌药物的不合理使用，存在血培养和/或骨髓培养假阴性的情况，使这类患者无法在临床上确诊，而无法得到及时有效的治疗，因此有必要同时行血清免疫学检测。

根据世界卫生组织的治疗方案，布鲁菌病的治疗包括多西环素联合利福平（2种药物都给药6周）或多西环素联合链霉素（2种药物都给药6周）[25-26]。布鲁菌病临床上容易误诊为伤寒、结核等细菌感染引起的败血症[27]，喹诺酮类或头孢菌素类抗菌药物首先会被临床医师选用，之后患者体温会有所下降，但往往由于治疗不充分，没有联合2种或2种以上抗菌药物，易使细菌产生耐药，导致患者反复发热，甚至疾病复发。本组病例均采取2种抗菌药物联合方案，取得满意治疗效果。

复发通常是由于并发症的漏诊、对延长疗程的依从性差、抗菌药物不当或局部感染治疗不当造成的。本组35例患者在随访6个月后未见复发。远低于常见的复发比例（5%～15%）[28]，据报道，复发患者大多是因为没有接受影像学检查，导致未被发现的关节损伤。

因此，临床上患者有长期发热、乏力和肌肉关节疼痛等症状并经常规治疗无效时，应考虑到布鲁菌感染的可能，需仔细询问患者病史，结合实验室检查，并及时行血培养检查。伴关节疼痛及病程长的患者应接受关节或脊椎MRI检查，及早发现关节并发症，以防病情慢性化，难以治疗。