急性敌草快中毒研究及治疗现状

鲜亚斌，杨梅

昆明医科大学附属曲靖医院急诊科，云南曲靖655000

敌草快概述 敌草快化学名为1,1’-亚乙基-2,2’-联吡啶，与百草枯同属联吡啶类除草剂[1]，分子量344.05，纯品为无特征性气味黄色结晶，其水溶剂在中性和酸性条件下稳定，在高于pH 9的碱性溶液中容易降解，其半数致死量(LD50)为235 mg/kg(大鼠)，125 mg/kg（小鼠），敌草快可被土壤中的粘土矿物和有机物如蒙脱石烈吸附[2]。敌草快可通过消化道、皮肤黏膜、呼吸道或肌肉注射吸收，口服为主要摄入途径，通过眼、阴道等途径接触中毒亦有报道[2-3]。敌草快经皮肤吸率仅为0.3%但随着皮肤受损其吸收率可升至3.8%，经消化道吸收率＜10%[2]，吸收后可迅速分布至全身大部分组织器官，动物实验发现大鼠敌草快灌胃染毒后0.9 h血浆浓度达到高峰，血浆平均滞留时间4.9 h，清除半衰期为19.3 h并且敌草快不会选择性地聚集于肺组织中[4]。动物实验发现敌草快染毒24 h后组织中浓度顺序为：肾脏＞脾脏＞肝脏＞心脏＞肠＞肺脏[5]。敌草快性质稳定，在体内仅少量在肝脏通过细胞色素P450酶氧化为毒性较低的单嘧酮和双嘧酮衍生物，口服摄入后24 h内约94%以原型经粪便排出，入血的敌草快及其代谢物主要以尿液在48 h内排出[2]。

1 中毒机制

目前机制未完全阐明，主流观点为敌草快（Diquat，DQ）进入细胞后，经过单电子加成形成不稳定的DQ+自由基，DQ+极不稳定，将电子转移到分子氧形成超氧阴离子自由基（·O2-），而DQ+失去电子后转化为DQ2+。DQ2+在细胞色素P450还原酶和NADPH作为辅酶的氧化还原反应作用下再次转化为单价的DQ+，DQ+继续和分子氧结合，持续产生超氧阴离子产物·O2-，由此形成持续的氧化还原循环。此时细胞色素P450还原酶和NADPH不断消耗，阻碍了谷胱甘肽循环，干扰了细胞内的能量代谢。同时·O2-则不断产生，·O2-在超氧化物歧化酶SOD作用下生成过氧化氢。过氧化氢在过氧化氢酶的作用下生成水和二氧化碳，在谷胱甘肽过氧化物酶的作用下生成水，同时过氧化氢与细胞内Fe2+可转化为更高活性的羟基自由基。·O2-和一氧化氮同样可转化为羟基自由基和过氧化亚硝酸离子。大量·O2-的产生使体内过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶过度消耗后，更高活性的羟基自由基则大量蓄积对细胞造成严重损害，导致强烈的脂质过氧化反应，破坏细胞膜稳定性，导致细胞凋亡，破坏DNA，蛋白质表达异常等。并且敌草快氧化还原电位值更高(敌草快E0=-0.33 V，百草枯E0=-0.35 V)，能够更快地进入氧化还原循环，氧化还原能力强于百草枯[2]。

2 急性敌草快中毒的器官损害

2.1 肾脏

肾脏作为敌草快的主要排泄器官，肾损害为最常见和最突出的改变，动物实验证实染毒后1 d即可发现肾小管上皮细胞增大，出现肾脏损害，3 d出现部分肾小管上皮细胞坏死肾间质炎症细胞浸润，肾脏损害严重，7 d可见肾小管水肿减轻[4]，肾间质少许炎症细胞残留提示肾脏损害好转，吴煜峥[6]实验发现染毒后大鼠血清肌酐0.5～24 h即可出现明显升高。目前查及大部分病例[3,7-9]均出现不同程度的肾脏损害表现为少尿、无尿，肌酐、尿素氮升高。

2.2 消化道

口服敌草快造成口腔局部化学性损伤，对食道、胃和肠道黏膜同样造成损害，导致出现恶心、呕吐、腹泻、腹痛等症状。相关学者对仔猪腹腔注射敌草快染毒后研究发现敌草快诱导的氧化应激可使肠道线粒体内活性氧大量增加损害线粒体功能并且降低空肠黏膜紧密连接蛋白的丰度和上皮细胞活性，导致肠上皮完整性受损进而增加肠道通透性[10]。部分病例出现肠梗阻[11]。肠梗阻亦可阻碍全胃肠灌洗、导泻等促进毒物排出的治疗。

2.3 肺脏

与百草枯中毒不同，敌草快中毒未发现引起快速肺纤维化的直接证据但仍对肺脏造成损害[12]。动物实验证实染毒后与其他脏器相比肺组织中仅存在较少量敌草快并且不会长时间富集[5-6]。孙艺青等[13]动物实验发现染毒后12 h肺脏Nrf2因子明显表达，3 d到达最高，7 d后肺损伤开始减轻，说明敌草快导致肺脏氧化应激损害存在滞后现象。临床上敌草快中毒仍可引起不同程度呼吸衰竭，胸部CT发现肺部渗出、胸腔积液等临床表现[7,11-12]，同样有严重ARDS病例报道并且使用ECMO成功救治[14]。刘露等[15]对24例敌草快中毒患者回顾性研究发现后期（服毒2～3周）远期（服毒3周以后）可出现肺纤维化，但其纳入标准为敌草快服毒史患者，诊断并不完全可靠。专家共识[12]建议若肺部损害明显应进一步明确暴露史或毒物检测明确诊断。

2.4 肝脏

国外学者动物实验发现染毒后肝非血红素铁20 h内保持不变[16]。肝游离铁在至少6 h内明显升高，导致严重的肝毒性，持续20 h。随后这些游离铁被氧化应激条件下的铁蛋白合成所隔离，从而限制了铁的氧化反应。血浆铁浓度则在染毒6～20 h下降，血浆IL-6在染毒3～20 h维持在较高水平。肝脏铁调素mRNA的表达在3 h和6 h显著上调，而膜铁转运蛋白mRNA在20 h表达略下调。转铁蛋白受体1mRNA表达在3 h、6 h和20 h明显上调。这些结果表明，通过对白细胞介素6－铁调素－铁转运蛋白轴的刺激，增强了由转铁蛋白受体1介导肝细胞对铁的摄取导致血清铁下降。故而临床报道病例大部分患者均发现不同程度肝功能损害，表现为ALT AST胆红素不同程度升高[3,7,9,17]。

2.5 中枢神经系统

动物实验[4]证实大鼠染毒后1 h即可在脑中发现敌草快，说明敌草快可透过血脑屏障但百草枯则不能。有证据表明氧化应激和线粒体功能障碍在帕金森病发病机制中的作用，流行病学和毒理学研究发现环境因素（敌草快）是与帕金森病相关的神经毒物[18]。Aeri Park[19]等使用PC12细胞研究发现敌草快通过增加活性氧的方式诱导PC12细胞凋亡，表现为PC12细胞活性以及多巴胺下降。国内报道了一例脑桥脱髓鞘病变的24岁男性患者，具体机制尚不清楚但提示临床上及时行脑部影像学检查的必要性[20]。尚有报道20例患者中7例出现不同程度神经系统症状，表现为头痛、烦躁、兴奋、昏迷[7,9,11]。

3 敌草快中毒治疗

3.1 减少毒物吸收与加快排出

快速脱离毒物环境，口服敌草快后引起消化道黏膜刺激损伤导致胃排空加快，故建议摄入后1 h内洗胃，6 h内可考虑洗胃[12]，多次洗胃不能降低病死率[21]，蒙脱石散、活性炭等吸附剂可以减少胃肠道对敌草快的吸收。洗胃后应充分导泄，注意患者洗胃、导泄后电解质丢失内环境情况以免合并或加重麻痹性肠梗阻[12]。强化补液、利尿为促进敌草快排出的快速方法之一。血液灌流、床旁持续肾脏替代（CRRT）、血液透析均为加快血中毒物排出的常用方法[22]。贾俊娥[5]对染毒犬进行血液灌流前后组织中敌草快测定证实早期血液灌流可降低血液中敌草快浓度而分布至组织中的敌草快一部分则扩散至血液中从而降低组织中敌草快浓度。血液净化仅可清除血液中敌草快并通过间接的方式降低组织中敌草快浓度，故争取早期血液净化理论上可对靶器官起到保护作用。然而吴雨璇等[21]对使用血液净化治疗敌草快中毒患者统计分析发现血液灌流、血液透析治疗对敌草快中毒预后影响差异无统计学意义。

3.2 药物治疗

针对敌草快中毒围绕其发病机理，药物以抗氧化剂，抗炎症反应治疗为主。还原型谷胱甘肽是细胞中产生的最重要的小分子抗氧化剂，在不同因素导致的氧化应激时参与还原和共轭反应，从而起到保护细胞的作用，同时还原型谷胱甘肽也是维生素E、维生素C抗氧化酶促反应的底物之一[23]。敌草快中毒后因大量过氧化氢产生严重消耗GSH，所以补充GSH对机体的抗氧化防御至关重要。N-乙酰半胱氨酸本身具有的自由巯基（-SH）能与亲电子的氧化基团发生反应具有直接的活性氧清除作用同时其去乙酰基后成为谷胱甘肽合成的前体，在氧化应激时补充细胞内耗尽的谷胱甘肽而达到抗氧化作用[24]。N-乙酰半胱氨酸可有效阻断敌草快诱导的PC12凋亡[19]。细胞褪黑素抗氧化机制有多种，可减少体内如超氧阴离子、过氧化氢、一氧化氮、过氧亚硝酸盐等自由基[25]。但Roman等[26]研究发现低剂量的褪黑素具有抗氧化作用而高剂量的褪黑素则具有促氧化作用。维生素C作为临床常用的抗氧化剂可用于敌草快中毒治疗。糖皮质激素作为急性和慢性炎症经典的常用药物，理论上对于敌草快中毒后所引起的急性炎症反应采取抗炎策略是适宜的，近年大多患者采取了百草枯中毒治疗中的激素策略，国内报道病例中摄入量较大病例[7,17,21,27]大多采取了大剂量甲强龙冲击治疗，但吴雨璇等[21]对17例使用糖皮质激素的敌草快中毒患者统计分析发现糖皮质激素使用与预后影响差异并无统计学意义。专家共识[12]不推荐使用大剂量激素与免疫抑制剂治疗敌草快中毒。

3.3 综合治疗

敌草快中毒导致肾损伤患者，建议肾功能损害达到AKI 1级时进行CRRT治疗直到肾功能好转[12]。理论上氧疗可能加重敌草快导致的氧化还原反应[2]，但敌草快中毒患者氧疗是否加重病情目前并无研究提供确切证据。专家共识[12]不推荐主动氧疗但患者若出现低氧血症、呼吸衰竭时氧疗无法避免。

4 小结

敌草快化学成分与百草枯类似，氧化还原能力较百草枯更强，大剂量摄入敌草快后导致危及生命的循环衰竭或多脏器衰竭。国内已有专家共识提供临床治疗建议，治疗方案与百草枯中毒相似但激素使用上存在较大争议。敌草快同样对各脏器造成不同程度损伤，两者在肺脏以及中枢神经系统分布代谢特点不同故所造成损害存在差异。各脏器损害机制仍需更多更深入的研究。未来寻找到敌草快进入细胞的潜在诱导因素或机制并加以阻断或抑制或许能成为研究的一个方向。