ω-3多不饱和脂肪酸抗抑郁作用及机制的研究进展☆

周恩奇 王培琳 孙思琦陈棉棉 刘忠纯

抑郁症是一种常见的心境障碍，在世界范围内有超过3亿人受其影响，造成了严重的经济压力和社会负担[1]。目前抑郁症的发病机制仍不明确，传统的抗抑郁药物治疗效果欠佳、药物副作用明显和高复发率等问题仍有待解决。最近研究表明，饮食中缺乏ω-3多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFAs）可能会导致抑郁症的发生，而补充ω-3 PUFAs可能会为抑郁症患者提供新的治疗选择[2]。本文回顾关于ω-3 PUFAs抗抑郁的相关研究，就ω-3 PUFAs抗抑郁作用的可能机制进行综述，并就未来的研究方向提出建议，以期对后续研究提供帮助。

1 ω-3多不饱和脂肪酸

PUFAs是分子内含有两个或两个以上的不饱和碳-碳双键的脂肪酸。根据碳链中从甲基末端开始第一个双键的位置，可以将PUFAs分为ω-6和ω-3家族[3]。大脑含有高水平的ω-3 PUFAs，主要是二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA），占大脑总脂肪酸的 12%～14%，而其他ω-3 PUFAs，例如二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）和 α-亚麻酸（α-linolenic acid,ALA）在大脑中含量较低[4]。ALA是ω-3 PUFAs的母体，可以去饱和并伸长形成DHA和EPA，由于无法在人体内合成或合成的量不能满足需求，DHA、EPA等必需脂肪酸需要通过摄取深海鱼类等食物来补充[5]。

ω-3 PUFAs可以维持细胞膜结构和流动性，它们都在sn-2位置被酯化为膜磷脂，构成细胞膜，但当它们被磷脂酶 A2（phospholipase A2，PLA2）去酯化，从细胞膜上释放出来后，就可以直接或通过代谢途径转化成为具有生物活性的分子参与信号转导[6]。尽管EPA和DHA都属于ω-3 PUFAs家族，但不同的双键位置和数量使它们具有不同功能特性，EPA和DHA及其代谢物在调节炎症、细胞凋亡、细胞内信号转导和基因表达等方面均表现出不同的作用[7]，说明DHA和EPA的抗抑郁作用及机制可能不同，值得进一步探究。

2 ω-3 PUFAs的抗抑郁作用

研究表明ω-3 PUFAs有一定的正向情绪调节作用，ω-3 PUFAs摄入与抑郁症患病风险呈负相关[8]，而饮食中ω-6 PUFAs/ω-3 PUFAs比值过高会增加患抑郁症的风险[9]。临床前研究证实，ω-3 PUFAs具有抗抑郁作用。ARBABI等[10]建立产后抑郁大鼠模型，发现与对照组相比，ω-3 PUFAs治疗组大鼠在强迫游泳实验（forced swimming test，FST）中的不动时间明显缩短，且其抗抑郁作用与单用氟西汀没有显著差异。KIM等[11]给压力诱发抑郁的大鼠喂食含ω-3 PUFAs饲料10周后，观察到大鼠的抑郁样行为改善，且下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴过度活跃得到改善。同样，多项临床研究也显示出ω-3 PUFAs具有抗抑郁作用。SMITH等[12]给与28例治疗抵抗的重度抑郁症患者低剂量DHA治疗8周，54%的患者汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）减分率＞50%，45%的患者抑郁症状缓解（HAMD总分≤7分）。JAHANGARD等[13]用ω-3 PUFAs辅助舍曲林治疗，发现与对照组相比，ω-3 PUFAs辅助治疗组不仅改善抑郁症状，而且改善焦虑症状和睡眠质量。

但是并非所有研究都发现ω-3 PUFAs有抗抑郁作用。GABBAY等[14]给与青少年抑郁症患者ω-3 PUFAs治疗或安慰剂治疗10周，结果发现ω-3 PUFAs治疗组与对照组之间儿童抑郁评定量表-修订版（children's depression rating scale-revised，CDRS-R）评分没有显著差异。CARNEY等[15]在有冠心病或冠心病高风险的重度抑郁症患者中发现，添加EPA作为辅助治疗不能提高舍曲林的疗效。这些研究结果的差异可能与ω-3 PUFAs中EPA和DHA的比例不同有关。PENG等[16]发现，EPA含量高的ω-3 PUFAs能更有效地改善抑郁症大鼠模型的抑郁样行为。LIAO等[17]为评估DHA和EPA的抗抑郁作用，对26项RCT研究进行meta分析，结果发现EPA≥60%且剂量≤1 g/d的ω-3 PUFAs对抑郁症有益。国际营养精神病学协会发布了关于使用ω-3 PUFAs治疗抑郁症的实践指南，推荐比例为EPA:DHA＞2:1，每天摄入 1～2 g 的 EPA[18]。也就是说，EPA的抗抑郁作用较DHA可能更优越。

3 ω-3 PUFAs抗抑郁作用机制

ω-3 PUFAs及其衍生物通过多种途径来调节情绪，包括神经递质传递、神经炎症、神经发生和神经保护及肠-脑轴（gut-brain axis,GBA）等。

3.1 调节单胺类神经递质的传递ω-3 PUFAs缺乏导致的抑郁症状可能是通过单胺类神经递质介导。研究发现，发育过程中缺乏ω-3 PUFAs会导致大鼠脑中单胺类神经递质持久变化[19]，而饮食中添加ω-3 PUFAs可以改善大鼠的抑郁样行为，并逆转大鼠脑中单胺类神经递质的改变[20]。

ω-3 PUFAs可以通过改变突触前膜的流动性影响单胺类神经递质释放。细胞膜上的脂质筏含有胆固醇、细胞骨架蛋白以及一系列信号分子，富含胆固醇的脂质筏具有高度有序的结构，而ω-3 PUFAs含量增加可以降低细胞膜磷脂中饱和脂肪酸和胆固醇含量，产生更具流动性和生化效率的膜，有助于单胺类神经递质囊泡的产生与释放[21]。

ω-3 PUFAs对单胺类神经递质的影响还可能涉及内源性大麻素系统。内源性大麻素来源于花生四烯酸（arochidonic acid，AA），可作用于突触前大麻素 I型受体（CB1）来抑制单胺类神经递质的释放[22]。动物研究发现，补充ω-3 PUFAs后，小鼠大脑中花生四烯酸乙醇酰胺（anandamide，AEA）、2-花生四烯酸甘油（2-arachidonoylglycerol，2-AG）水平降低，并且小鼠的抑郁症状改善[23]。综上，通过影响细胞膜物理性质和内源性大麻素系统，ω-3 PUFAs调节单胺类神经递质释放并产生抗抑郁作用。

3.2 调节神经炎症抑郁症的病理生理机制涉及神经炎症增加。而ω-3 PUFAs及其衍生物具有抗炎活性，可以通过调节细胞内信号转导、基因表达等途径产生抗炎作用。

PUFAs产生的类花生酸可以调节炎症反应。衍生自ω-6 PUFAs家族的类花生酸通常具有促炎作用，而衍生自ω-3 PUFAs家族的类花生酸（如消退素 D1和 E1）促炎作用较小，甚至具有抗炎作用[24]。ω-3 PUFAs可以通过与ω-6 PUFAs竞争相关的去饱和酶，抑制AA的前体转化成AA[25]，减少AA产生促炎性类花生酸，从而产生抗炎作用。REY等[26]将小鼠小胶质细胞细胞与消退素D1（resolvin D1，RvD1）或消退素 E1（resolvin E1，RvE1）预孵育后用LPS处理，结果发现RvD1和RvE1均降低了LPS诱导的小胶质细胞中促炎性细胞因子（TNF-α、IL-6和 IL-1β）基因表达。

ω-3 PUFAs可以通过影响细胞内信号转导产生抗炎作用。核因子 κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）是参与炎症相关蛋白编码基因上调的主要转录因子之一。EPA和DHA可以激活过氧化物酶体增殖剂激活受体-γ（peroxisome proliferators-activated receptors-γ，PPAR-γ），干 扰NF-κB的核转运[27]，使促炎性细胞因子的产生减少，从而实现其抗炎作用[28]。ω-3 PUFAs还通过游离脂肪酸4（free fat acid 4，FFA4）与 β-arrestin2结合抑制 Toll样受体 4（Toll-like receptors-4,TLR-4），调节 NF-κB 的去磷酸化来降低炎症因子环氧化酶2（cyclooxygenase-2,COX-2）表达[29]。

此外，OH等[30]发现 G蛋白偶联受体 120（G proteincoupled receptor 120，GPR120）在巨噬细胞中充当 ω-3 PUFAs的受体或传感器，使用ω-3 PUFAs或化学激动剂刺激GPR120会使腹膜内巨噬细胞产生广泛的抗炎作用，其抗炎机制涉及β-arrestin2/TAB1依赖性抑制转化生长因子-β活化激酶1。

3.3 促进神经发生和神经保护抑郁症的病理生理学改变还与神经细胞凋亡和神经发生减少有关，而ω-3 PUFAs会通过多种途径促进神经保护和神经发生，包括影响神经胶质细胞功能、调节神经营养因子的产生，以及减弱神经毒性物质对神经细胞的直接影响。

ω-3 PUFAs可促进星形胶质细胞的分化和神经可塑性。ω-3 PUFAs以不依赖环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）的方式增加星形胶质细胞中cAMP反应元件结合蛋白（cyclic-AMP response binding protein，CREB）的磷酸化，增加星形胶质细胞中脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的表达，并促进神经干细胞向星形胶质细胞分化[31]。ZHAO等[32]发现，DHA以剂量依赖的形式显著上调神经元细胞中的WNT/βcatenin途径和CREB信号通路，同时，DHA治疗可以促进神经祖细胞的存活和分化，揭示了DHA调节神经可塑性的作用。

补充ω-3 PUFAs还可以通过降低神经毒性物质来保护神经细胞。BORSINI等[33]观察到ω-3 PUFAs摄入可降低IL-1β暴露引起的海马祖细胞中参与喹啉酸生产相关酶（IDO、KMO、KYNU）mRNA表达水平，且部分抵消犬尿氨酸水平增加，并逆转由IL-1β引起的神经元细胞减少。

3.4 调节肠-脑轴GBA是胃肠道微生物与大脑之间的双向通讯系统[34]，ω-3 PUFAs可以改变肠道菌群的结构，影响菌群产生短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）从而改善抑郁症状[35]。PUSCEDDU等[36]发现，母婴分离的大鼠长期服用EPA、DHA可以使厚壁菌门（Firmicutes）/拟杆菌属（Bacteroidetes）比例恢复正常，ω-3 PUFAs通过提高丁酸的水平，改善压力相关的促炎菌属水平，例如阿克曼菌（Akkermansia）和弯曲杆菌（Flexibacter）。临床研究发现，健康人群补充ω-3 PUFAs可以增加肠道神经保护性双歧杆菌、乳杆菌以及产丁酸的肠道菌群丰度[37]。丁酸具有抗炎作用，这也可以部分解释ω-3 PUFAs的抗炎机制。

4 小结

目前，除抗抑郁药物治疗之外，ω-3 PUFAs作为新兴的抑郁症辅助治疗手段颇具潜力。尽管来自临床的数据结果存在一定异质性，但仍有充分证据表明ω-3 PUFAs在抑郁症中的有效性[38]，具有良好的研究和应用前景。ω-3 PUFAs的抗抑郁作用机制涉及神经信号传递、神经炎症、神经保护及肠-脑轴。但仍有一些待解决的问题值得探讨：EPA和DHA的抗抑郁作用和机制并不完全一样，将来需要进一步探究ω-3 PUFAs单一成分对抑郁症治疗的作用和具体机制；ω-3 PUFAs可能的抗抑郁机制十分复杂，未来还需要大量基础实验来进一步揭示并为其提供理论依据；在临床应用上，ω-3 PUFAs能否用作抑郁症治疗的单一药物，还是仅用于辅助治疗，有待深入探索；ω-3 PUFAs参与全身脂质代谢，广泛作用于全身，如何靶向调节大脑内的PUFAs代谢仍有待进一步研究探讨。