肝门部胆管癌的介入治疗现状及研究进展

杨 安，刘玉娥，申 景

肝门部胆管癌（hilar cholangiocarcinoma，HCCA）是指位于二级胆管近段与胆囊管汇入胆总管之间区域的胆管上皮恶性肿瘤［1］。 约占胆管癌全部类型的50%～70%，又称为Klatskin 肿瘤［2］。 目前，包括肝内胆管癌在内的胆管恶性肿瘤总的发病率在全球范围内呈上升趋势［3］。 我国东部男性每年发病率约为10/10 万［4］。 肝吸虫感染可能是造成东 南亚地区人群发病的主要危险因素［5］。 MR 断层扫描（magnetic resonance tomography，MRT）和MR 胰 胆管成像（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）可评估有关胆系受累的详细信息，对于发现早期病变、指导手术具有重要意义［6］。对于可切除的HCCA 而言，R0 切除的临床价值无可争议，但由于肝门区解剖结构复杂、 病变早期病情隐匿等特点导致绝大多数患者出现症状时已错过最佳手术时机［7］。 有文献报道HCCA R0 切除率不到30%，手术切除率低且预后较差［4］。 介入治疗具有微创、可重复、 适应证广及并发症少等优点，现已成为HCCA伴恶性阻塞性黄疸的一种主要治疗手段［8］。 现将HCCA 介入治疗的主要方式介绍于下。

1 经皮穿肝胆管引流术（percutaneous transhepatic biliary drainage，PTBD）

PTBD 是在经皮穿肝胆管造影（percutaneous transhepatic cholangiography，PTC） 的基础上发展而来的一种胆道微创引流术，包括外引流、内引流及内外引流，减黄效果显著，术后并发症主要包括胆管炎、胰腺炎和胆道出血。PTBD 既可作为姑息治疗延长患者生存时间，也可为外科择期手术创造时机［8］。对HCCA 伴梗阻性黄疸患者积极行引流减黄术已基本达成共识，特别是对于血清胆红素升高（＞200 μmol/L）引起的营养不良、肝肾功能不全的患者和拟行扩大肝切除、门静脉栓塞患者的术前准备以及合并有急性胆管炎等特殊情况的患者［9］。 关于PTBD 能否作为首选引流术式一直有争议。 中美的专家学者认为PTBD 成功率高、 胆管感染率低且首次尝试使胆红素下降达到满意水平的时间要优于内镜逆行胰胆管造影术（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP），因此推荐首选PTBD［9］。 而欧洲胃肠内镜学会则推荐采用ERCP 对恶性肝外胆道梗阻进行减压［10］。最近，Ba 等［11］通过180 例HCCA 患者（Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ型）接受ERCP（n=99）或PTBD（n=81）术前胆道引流的回顾性队列研究表明ERCP 组术后胆管炎、 胰腺炎和二次干预的发生率高于PTBD 组（P＜0.05）。日本学者的一项研究发现PTBD 是患者手术预后不良的独立危险因素，且增加了肿瘤播散转移的风险，而经内镜下鼻胆管引流（endoscopic nasobiliary drainage，ENBD）组5 年存活率更高，种植转移率更低，因此更推荐首选ENBD 进行引流［12］。近年有文献报道内镜超声引导下经胃或空肠穿刺肝内胆管内引流术结合了PTBD 和支架内引流的优势，更符合人体胆盐肠肝循环的正常生理解剖路径，但该技术对操作者要求更高，且临床疗效和预后仍需进一步研究支持［13］。

2 经皮胆道内支架植入术（percutaneous transhepatic biliary stenting，PTBS）

恶性肝门部胆道梗阻（malignant hilar biliary obstruction，MHBO）支架植入的主要争议包括：支架类型（塑料或金属）和引流范围（单侧或双侧）。 目前，对预期终末生存期超过3 个月的患者，金属支架已经被证明在引流成功率、支架通畅性和生存率等方面优于塑料支架［14］。 然而双侧支架是否优于单侧支架，目前还没有明确的共识。 多个单中心、小样本、回顾性研究分析显示［15-17］：单侧支架植入术治疗MHBO 的临床效果和远期疗效与双侧支架植入术相当，且两者在技术和临床成功率、支架通畅时间和生存期以及不良事件方面也无显著差异。 Fu 等［18］通过一项随机、前瞻性的研究也得出了相似的结论。 而Ashat 等［19］首次对自膨式金属支架（self-expanding metallic stents，SEMS） 双侧和单侧置入的结果进行meta 分析显示：与单侧引流相比，双侧引流具有更好的支架通畅率、更低的再干预率和相似的不良事件发生率。最近有文献报道，胆汁引流量≥50%可能与良好的预后有关；因此，若一个支架不能引流估计总肝容量的50%以上时应考虑双侧引流，以获得良好的临床疗效，但对操作者技术要求更高［20］。 Jiao等［21］研制了一种新型的Y 形SEMS（支架的主体部分（L 形）和对侧肢体支架（微钟形）克服了现有支架顺应性较差的问题。 Inoue 等［22］采用了一种结合并排和支架内支架放置（side-by-side and stent-instent，SBSIS）的新方法首次对SBSIS治疗高级别MHBO 进行研究，取得了良好的结果。 虽然有学者证实了相关技术的可行性，但均受限于样本量小且为回顾性研究，有必要进一步评估其疗效［23］。 此外，有研究者认为支架的类型和配置（T 型、Y 型或交叉型）可能不会对临床结果产生显著影响。

无论是何种引流手术，其实质上是解除胆汁淤积症状，改善肝功能，对肿瘤病灶本身并无治疗作用。 近年来，覆膜支架、 药物洗脱支架（drugeluting stents，DES） 以及光动力学疗法（photodynamic therapy，PDT） 被认为是延长支架通畅时间的替代手段应用于临床。 但有研究者认为在MHBO 患者中，尚不能证明覆膜支架在通畅性、安全性、临床成功率、辅助化疗或生存率等方面优于金属裸支架［24］。 而PDT 的应用则容易导致胆管炎和光毒性反应的发生［25］。 此外，DES 可能与胆管炎的风险增加相关［26］。 因此，需要寻找新的替代治疗手段来维持胆道通畅。

3 近距离腔内放射治疗

125I 粒子是一种可释放γ 射线和X 射线的微型放射源，可通过直接损伤DNA 双螺旋结构抑制肿瘤细胞的复制，诱导肿瘤细胞凋亡［27］。 同时具有辐射半径小、半衰期长、可对肿瘤细胞产生持续性杀伤且对周围正常组织损伤小等优点［28］。 被广泛应用于前列腺癌等多种恶性实体肿瘤的临床治疗，并取得了较为满意的治疗效果［29］。 Du 等［30］和Kub 等［31］研究结果显示放射性125I 粒子植入后，前列腺癌患者外周血中CD3+、CD4+T 细胞、NK 细胞和调节性T细胞的比例明显升高。 Du 等［30］还发现IgM、IgG 和IgA 以及补体C3 和C4 水平也升高，表明125I 粒子不仅可以激活细胞免疫，还会影响体液免疫。 近年来，125I 粒子条联合PTBS 被合理应用于无法行根治性手术切除的HCCA 患者，其近期安全性及有效性已被多个临床研究所证实［32-35］。 “P”型管的出现使得缺乏适宜125I 粒子施源器的问题得到了有效解决［36］。近期，有研究者设计应用了一种新型一体化可携带125I 粒子的胆道内外引流管，在增加局部照射范围和累积剂量的同时缩短了粒子链在体内留置的时间，初步应用于临床显示近期效果满意［37-38］。 王剑宇等［39］通过研究发现125I 粒子条置于支架内或外对临床疗效并无影响，但粒子条置于支架内的并发症发生率高于支架外。 此外，Lu 等［40］采用了一种改良的放射性金属支架（radiationemitting metallic stents，REMS），发现与SEMS 相比，REMS 也可提供更长的生存期和支架通畅率，而不会增加并发症的发生率。 总的来说，腔内近距离放疗在抑制肿瘤生长、延缓阻塞性黄疸复发及延长患者生存时间等疗效方面显示出一定的优越性，值得在临床上进一步研究应用。

4 经皮胆管腔内射频消融术（RFA）

RFA 已广泛应用于多种类型肿瘤的治疗，经过临床验证取得了令人满意的效果，特别是对于部分小肿瘤，RFA 的无瘤生存率和总生存率与手术治疗相当［41］。有研究表明RFA 对于缓解恶性胆道狭窄是一种安全有效的方法，不仅可改善支架通畅性，且有可能提高患者的整体生存率［42-43］。 Mizandari 等［44］在放置金属支架之前，应用腔内RFA 导管对134 例无法切除的恶性肿瘤患者进行了治疗，患者术后胆道恢复通畅，临床症状有明显改善，且未见严重不良反应发生。 Kadayifci［45］等首次评估了内镜下RFA对闭塞SEMS 通畅率的影响，结果显示：射频消融组虽然只有56%成功率，但支架通畅时间较对照组延长，且相比于胆道近端狭窄，RFA 在胰腺癌和远端狭窄的患者中手术成功的概率更高。Schmidt［46］等认为RFA 对患者的生活质量基本无不良影响，且在引流效果和不良事件发生率方面，RFA 似乎与PDT 相当。 Cui［47］等研究结果显示RFA 术后胆管炎发生率较高，因此，研究者认为应在支架植入前预防性使用抗生素，以降低胆管炎的风险。 就现有研究结果来看，RFA 联合PTBS 可有效延长支架通畅时间，且术后并发症发生率尚可接受。目前经皮腔内RFA 治疗恶性胆道狭窄的报道相对较少，关于经皮胆道内RFA 的功率和温度设置、凝固模式、消融持续时间和长期安全性及有效性仍需要进一步的生物学研究、更大的随机试验和队列研究来验证。

5 动脉内治疗（intra-arterial therapies，IAT）

IAT 主要包括经动脉栓塞术（transcatheter arterial embolization，TAE）、TAI、TACE和经动脉放射栓塞（transarterial radioembolization，TARE）。 吉西他滨和顺铂的联合治疗是目前治疗晚期胆管癌患者的一线化疗方案，国内文献报道IAT 与其他治疗方案的联合应用取得了不错的疗效。 梁钰安等［48］研究发现125I 放射性粒子支架植入联合TACE 治疗的患者术后的靶病灶进展率降低，胆道通畅时间及患者生存时间明显延长，且未出现治疗相关的严重并发症。 陈耀庭等［49］首次报道应用TAI 联合热化疗的方法也获得较为满意的临床疗效。 近期一项研究结果显示： 基于吉西他滨联合顺铂化疗方案的TACE 联合外放疗可延长肝门部胆管癌支架或引流管置入后的中位生存期（20.0 个月比10.5 个月，P＜0.05）［50］。目前文献报道TARE 在治疗不能手术切除的肝内胆管癌患者中显示出良好的应用前景［51-52］，但关于肝外胆管癌患者的使用的报道数量有限。 有研究表明，化疗（包括吉西他滨和5-FU）可以上调免疫表达，改变免疫细胞浸润［53］。 目前针对胆管癌肿瘤微环境和免疫治疗等多项相关临床研究和动物实验正在进行，部分已取得了令人振奋的进展，介入治疗与其联合应用有望成为一种新的治疗选择［53-54］。

HCCA 起病隐匿，R0 切除率低，放化疗敏感性差，目前尚无有效的靶向药物。 介入技术在抑制肿瘤进展、保持胆道通畅等方面不失为一种理想的姑息性治疗手段，但目前相关报道多为小样本、回顾性研究，针对不同分型肝门部胆管癌所采取的治疗手段仍缺乏统一的治疗规范。 对此建议一般状况较好的早期HCCA 患者可行一期手术切除；对于伴有恶性梗阻性黄疸的患者应针对梗阻部位、程度以及患者的身体状况积极选择恰当的方式引流减黄、改善肝功能。 具体来说，对于Bismuth-Ⅰ型患者，内镜下引流/支架可能比经皮经肝穿刺引流/支架更适合；Bismuth-Ⅱ型患者内镜和经皮经肝穿刺引流/支架均可选择； 而经皮手术可能对Bismuth-Ⅲ型和Ⅳ型HCCA 有较大的优越性，且可用于内镜治疗失败的患者。 关于最佳引流方式，我们认为应尽量减少置入支架的数量，如果经影像学评估单金属支架能达到引流肝脏面积50%的引流效果，应优先考虑单金属支架植入，双金属支架可作为第二选择。 待患者肝功能恢复之后，应追加肿瘤的局部或全身治疗来提高患者的生存机会。 同时，在围手术期及术后加强对患者的护理干预、营养支持以及对并发症进行积极的处理也是提高患者生存质量和延长生存时间的重要保证。 相信随着影像学的发展、介入技术的不断进展及其他治疗领域的不断突破，介入与其他治疗方法的联合应用将会在不可切除肝门部胆管癌合并阻塞性黄疸的临床治疗中取得更为满意的疗效。