子宫内膜癌保留生育治疗适应证研究进展*

李立伟，王志启，王建六

(北京大学人民医院妇产科,北京 100044)

子宫内膜癌(endometrial cancer，EC)在发达国家是最常见的妇科恶性肿瘤，近些年，我国的子宫内膜癌发生率不断上升[1]，2015年约有63400新发病例[2]。子宫内膜癌好发于绝经后妇女，然而仍有7.1%发生于20～44岁女性[3]。近年来，EC发生在未生育女性的比例也在上升[4]，此外我国二孩政策的放开，越来越多的EC患者希望保留生育能力。然而，标准的子宫内膜癌治疗方式为全子宫+双附件切除术(伴或不伴盆腔淋巴结清扫)，这就使患者永久丧失了生育能力。因此，对于年轻希望保留生育能力的子宫内膜癌患者，保育治疗就成了一种重要的治疗方法。然而，并不是所有患者都适用保育治疗，因此，适应证的选择成为了很重要的问题。本文总结近些年国内外指南及专家共识，结合国内外部分病例报道，对子宫内膜癌保留生育功能适应证问题进行论述。

1 公认的适应证

目前，关于子宫内膜癌保留生育功能的指南和专家共识有中华医学会妇科肿瘤学分会(CMA)[5]，欧洲肿瘤内科学会/欧洲妇科肿瘤学会/欧洲放射科肿瘤学会(ESMO-ESGO-ESTRO)[6]，韩国妇科肿瘤学会(KSGO)[7]，国际妇产科联盟(FIGO)，美国国家综合癌症网络(NCCN)[8]，日本妇科肿瘤学会(JSGO)[9]和中国研究型医院学会妇产科专业委员(CRHA)[10]。综合各指南/专家共识，均认同的适应证如下：(1)经病理学专家核实的子宫内膜腺癌，高分化(G1)；(2)经影像评估的肿瘤局限于子宫内膜，无肌层浸润，无可疑转移灶；(3)患者有强烈的保留生育功能意愿，并经充分的知情同意，认识到存在治疗失败等风险。

2 认知尚未完全一致的适应证，分析各个指南及共识，在以下几个方面尚未完全一致：

2.1 年龄 CMA[5]提出患者年龄≤40岁，CRHA[10]提出对于有强烈保育治疗意愿的患者，经充分评估后可考虑45岁以下患者。规定40岁主要基于以下几方面原因：(1)随着发病年龄增大,患者合并糖尿病、高血压的比例呈上升趋势；(2)随着发病年龄增大,特殊组织学类型、组织学分级G3、深肌层浸润等发生率增大，风险随之增大；(3)年轻子宫内膜癌患者的孕激素受体(PR)阳性比例高于40岁以上年龄患者[11]；(4)完成生育需要具备良好的卵巢功能，卵巢功能随着年龄的增长而衰减，抗米勒管激素(anti-Müllerian hormone，AMH)可以间接反应卵巢功能。文献报道[12]，AMH水平与年龄呈反比，中国女性血清AMH在35岁以后急剧下降，40岁后平均值仅1.29ng/mL，45岁后基本耗竭[13]。尚有少数41～45岁患者尝试保育治疗，Cade等[14]报道了1例42岁的患者，口服孕激素保育治疗4个月后达到了完全缓解，但最终未完成生育，11个月后行子宫切除术，疾病未复发。因此，子宫内膜癌患者保留生育功能治疗，应充分考虑年龄，对40岁以上患者，要充分评估病情和卵巢功能储备，并告知相关风险。

2.2 孕激素受体(Progesterone receptor，PR) CMA[5]及CRHA[10]要求PR阳性。2015年ESGO专家共识[15]认为，尽管PR阳性表达可能是EC有效逆转的预测指标之一，但鉴于50% PR阴性表达的患者在接受孕激素治疗后反应好，因此提出PR表达并非必须指标。2016年ESMO-ESGO-ESTRO专家共识[6]同样认为没有必要常规进行PR的检查，尽管PR阳性似乎是治疗有效的预测因素，但是在PR阴性患者中保育治疗仍有效。但该方面研究报道较少，值得进行探索。

其他指南对PR阳性与否没有做特殊说明。PR作为预测子宫内膜癌预后的影响因子，一直受到关注。一方面，研究发现，从正常子宫内膜到癌变的子宫内膜,随着病理分级、临床分期的增高,PR含量逐渐递减,PR的缺乏是子宫内膜癌恶性程度增高的表现。另一方面，有研究表明[16]，PR阳性患者的保育治疗效果更佳，Puska等[17]研究显示，PR阳性患者孕激素治疗有效率为60%，而阴性患者仅为18.8%。但也有研究显示，PR阳性及阴性患者的反应性无明显差异。综上，尽管PR阴性患者复发率高且易出现转移病灶，但也有指南和报道表明PR阴性患者行保育治疗的可行性及一定的完全缓解(CR)率，因此临床工作中可对这部分患者充分评估及知情同意后尝试保育治疗，治疗期间应密切监测病情。

2.3 子宫肌层肿瘤浸润 CMA[5]、ESMO-ESGO-ESTRO[6]和NCCN[8]提出对于不具备MRI条件及存在MRI禁忌证的患者，可由有经验彩超医生及高分辨率阴道彩超替代增强MRI；JSGO[9]、KSGO[7]及CRHA[10]指出也可应用CT检查。Lubusky等[18]比较经阴道超声检查和MRI在子宫内膜癌肌层浸润的诊断结果,其灵敏度分别为80%和84%，结果相似。Hardesty等[19]应用CT对25例患者进行术前分期,并与MRI分期及手术病理分期结果比较,发现CT在鉴别有无深肌层受侵犯的灵敏度(83.0%)和特异度(42.0%)均明显低于MRI(92.0%和90.0%),因此术前CT扫描不能准确预测肌层浸润深度，MRI仍为主要的影像学评估手段。

3 有关保留生育功能适应证的探索

3.1 保育治疗后复发患者的再次保育治疗 JSGO[9]及CRHA[10]指出子宫内膜癌保留生育功能治疗后复发患者应首选子宫切除术，如患者仍想保留生育能力，可在严密的管理及充分的告知下，继续保育治疗。其他指南对此未做说明。根据以往文献[20]，对于符合适应证的患者行保育治疗，复发率19%～34%。对于复发的患者，各指南均将标准术式(全子宫切除+双附件切除)作为一线治疗方法。但是，有些患者复发时仍未完成生育，或仍想保留生育功能，因此，复发后能否再次保育治疗也成为了问题。Wang等[21]研究显示，对于初次保留生育治疗后复发的EC患者，再次进行保育治疗，CR率达82.6%(19/23)。在Park等[22]的一项包含45例保育治疗后复发EC患者的回顾性研究中，CR率为85.0%(28/33)，而且孕激素维持治疗(包括低剂量的周期口服孕激素或LNG-IUS)可更好地降低再次复发率。因此，对于保育治疗后复发的患者再次尝试保育治疗是可行且有效的，但是目前关于复发后再次保育治疗的研究较少，在临床工作中要充分评估病情及知情同意。

3.2 肿瘤分化程度 关于保育治疗患者的选择，以往的指南和专家共识均要求为患者为G1级EC，但国内外有一些报道G2～G3级EC患者尝试行保育治疗。Hwang等[23]报道了5例子宫内膜腺癌G2级(FIGO分期Ia)患者，无肌层浸润，并经充分的知情同意。接受了口服MPA(500mg/d)及LNG-IUS联合治疗，其中3例分别在9、6、18个月时完全缓解(CR)，另外2例获得了部分缓解(PR)。Park等[24]报道了一个多中心的回顾性研究，对于17例G2～G3级Ia期子宫内膜癌，没有肌层浸润的患者，给予口服MPA(平均500mg/d)或MA(平均160mg/d)的保留生育功能治疗，CR率为76.5%(13/17)，复发率为23.1%(3/13)。与文献报道的[20]G1级患者CR率相似，表明保育治疗对于G2～G3级的患者是可以尝试的。

3.3 肿瘤肌层浸润 CRHA[10]指出，高分化子宫内膜样腺癌如仅浸润子宫浅肌层，系统评估无淋巴结转移后，在不合并其他高危因素时，可考虑保留生育功能。其他指南均要求无肌层浸润。Casadio等[25]报道了3例G1级子宫内膜腺癌患者，MRI未显示转移灶，但是表现出浅肌层浸润，3例患者均拒绝子宫切除，在经对保留生育治疗的充分知情同意后，进行了宫腔镜检查活检，病理提示存在1～2mm的肌层浸润，继而接受了GnRH-a(亮丙瑞林 3.75mg)和MA(160mg/d)治疗9个月，内膜活检均表现为完全缓解。但也有研究提示并非全部浅肌层浸润患者均适合进行保留生育治疗。Park等[24]报道，对于G1级Ia期子宫内膜癌伴有浅肌层浸润的患者(n=23)和G2～G3级Ia期子宫内膜癌伴有浅肌层浸润的患者(n=8)，接受了口服MPA(平均500mg/d)或MA(平均160mg/d)的保留生育治疗，CR率分别为73.9%(17/23)和87.5%(7/8)，复发率分别为47.1%(8/17)和71.4%(5/7)。与G1级不伴肌层浸润的患者相比，G1级伴肌层浸润患者的CR率与之相似，复发率稍高，有理由认为保育治疗对于G1级伴浅肌层浸润的患者是可行的。但对于G2～G3级伴浅肌层浸润的患者，虽然CR率与之相似，但复发率过高，因此不建议G2～G3级伴浅肌层浸润患者应用保育治疗。

这些报道都显示出浅肌层浸润的EC患者保育治疗的可能性，但是具体工作中，还有些问题尚待解决：(1)对于浅肌层侵犯深度的准确描述目前仍未统一。Park等[24]的意见是浅肌层浸润可行保育治疗，Casadio等[25]认为肌层浸润深度在1～2mm内可尝试保育治疗，因此，对于肌层浸润深度的具体标准仍需进一步讨论。(2)判断肌层浸润的深度没有十分精确的方法，MRI仍为目前各指南推荐的首选方法。一项研究显示[26]，MRI诊断浅肌层浸润敏感度100.00%,特异度92.59%。诊断深肌层浸润敏感度92.59%,特异度100.00%。因此，临床工作中可尝试对在MRI及影像学专家评估后存在浅肌层浸润、无其他禁忌证的EC患者尝试保育治疗，但同时要做好风险告知，必要时可行宫腔镜下活检证实，评估好病情，如果保育治疗不佳及时终止保育治疗。

3.4 合并其他生育障碍问题 年轻子宫内膜癌患者病史中经常合并肥胖、多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)、不孕不育(如排卵问题、输卵管问题、男方因素等)等。以往部分文献认为EC患者合并生育障碍问题不是保育治疗的适应证。但2019年CRHA专家共识[10]指出，合并生育障碍患者可行保留生育功能治疗，即使合并男性因素不育症，也可实施保留生育功能治疗。Elizur等[27]研究了8例合并生育障碍的EC患者(5例排卵障碍，2例不明原因，1例男方因素),均行体外受精(in vitro fertilization，IVF),受精率达58%，75%患者成功妊娠,与同期非内膜癌的不孕患者成功率无差异。

因此,对于合并不孕和(或)不育的夫妇,决定接受保育治疗的同时应进行生殖咨询：对于输卵管不通因素导致不孕患者，可行输卵管再通术或保育治疗结束后直接行IVF等；对于排卵障碍导致不孕患者可行促排卵或IVF等，且目前并无证据显示促排卵会增加子宫内膜癌复发的风险；对于男方因素(如无精子症、弱精子症)导致不育患者可行供精人工授精(artificial insemination by donor，AID)等。如不孕和(或)不育因素为不可逆性,则不宜保留生育功能[28]。

总之，子宫内膜腺癌保留生育治疗首先是保证肿瘤安全性，患者生命不受到威胁的条件下，使患者拥有生育的机会，需严格适应证。但是，近年国内外研究报道，超出适应证范围的患者也可达到较好的治疗效果，指南的制定往往是基于大量数据的分析及循证医学的证实，但临床工作永远是不断地探索与发展。因此，在临床工作中，可结合具体病例，经充分的病情评估和患者充分的知情同意，适当放宽适应证进行临床探索，如在满足其他所有适应证的条件下，保育治疗后复发患者，或肿瘤中分化(G2)，或浅肌层浸润，或年龄大于40岁患者等。这些探索还需临床进一步积累病例进行进一步研究，以得出明确结论。并且在治疗期间应严密监测病情，适时采取安全处理措施，保障生命安全，完成生育愿望，提升生活质量。