POEMS综合征患者就诊行为特征及临床误诊漏诊分析*

樊慧守 严文强 刘佳慧 杜辰星 徐燕 邓书会 隋伟薇 邱录贵 安刚

POEMS 综合征（POEMS syndrome）是一类罕见的浆细胞病，以周围神经病变、器官肿大、内分泌病变、M 蛋白以及皮肤改变为主要临床表现。由于其较为罕见、临床表现多样，临床误诊漏诊普遍存在。本文旨在通过回顾性分析患者病历资料，总结POEMS 综合征患者就诊行为特征，分析POEMS 综合征临床误诊漏诊原因，以提高广大医师对POEMS 综合征的认识。

1 材料与方法

1.1 病例收集

对2013年8月至2020年8月于中国医学科学院血液病医院就诊的30 例POEMS 综合征患者进行回顾性分析，患者均符合POEMS 综合征的诊断标准[1]。

1.2 方法

通过查阅患者病历资料及电话随访收集患者初诊时年龄、性别、首发症状、首诊科室、确诊科室、发病至诊断的就诊次数和时间、误诊疾病名称及相应治疗方案、误诊及漏诊原因等。

1.3 统计学分析

用SPSS 25.0 软件进行统计学分析，连续变量采用中位数（范围）表示。

2 结果

2.1 POEMS 综合征患者的一般临床特征

30 例患者中男性16 例（53%），女性14 例（47%），男女比例为 1.1 : 1。中位发病年龄为51（26～67）岁。常见首发症状依次为肢端麻木无力（28/30），血管外容量超负荷（14/30），此外还有皮肤色素沉着（4/30）、腹胀（2/30）、血细胞升高（1/30）、浅表包块（1/30）及视物模糊 （1/30）。多数患者在就诊时除主要发病表现外，常合并一些与POEMS 综合征诊断相关的其他临床表现，如内分泌功能异常（如男性乳腺发育和阳痿）、器官肿大、硬化性骨病、除色素沉着以外的皮肤改变（血管瘤、白甲、毳毛增多等）、血栓性疾病等。

2.2 POEMS 综合征患者就诊行为特征

由于POEMS 综合征的症状/体征与受累器官相关，患者常见的就诊科室有神经内科、肾内科、消化科、内分泌科等。在辗转多个科室多次就诊后，90%（27/30）的患者最终在血液内科确诊，仅2 例在神经内科确诊，1 例在心内科确诊。患者自发病至明确诊断期间的中位就诊次数为3（1～6）次，自发病至确诊的中位时长为13（1.5～132）个月，诊断的延误对患者的生存质量和经济成本造成了一定的负担。

2.3 POEMS 综合征患者的误诊及漏诊情况

26 例患者有临床误诊、漏诊的经历，误诊及漏诊率高达87%。常见诊断依次为格林巴利综合征6 例（23%），周围神经病6 例（23%），诊断不明6 例（23%），甲状腺或肾上腺功能减退2 例（8%），慢性肾小球肾炎2 例（8%），糖尿病周围神经病、真性红细胞增多症、腰间盘突出症、Castleman 病（Castleman disease，CD）各1 例。42%（11/26）的患者在就诊过程中疾病诊断发生了更改，诊断包括：慢性炎症性脱髓鞘性多神经根神经病(chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy，CIDP)、骨髓增殖性肿瘤（未进一步明确疾病类型）、原发性血小板增多症、慢性肾炎、脑梗塞等。有15%（4/26）的患者在就诊过程中疑诊POEMS 综合征，但均未得到进一步检查。

2.4 误诊及漏诊原因分析

为了深入了解POEMS 综合征患者临床误诊及漏诊的原因，我们就每例患者的就诊历程进行了回顾性分析，并将误诊漏诊的原因归纳总结为以下两个方面：

与疾病特征相关的因素：1）当患者以非周围神经病变（如血管外容量超负荷、皮肤改变等）作为主要临床表现时，往往就诊于非血液专科的科室。患者在接受利尿消肿、激素替代等治疗后可出现短暂性、一过性症状减轻；2）POEMS 综合征多发于中老年，部分患者在就诊前已有糖尿病、腰椎间盘突出症、脑梗塞等病史，这些疾病也可部分解释患者肢体感觉异常和运动障碍等症状体征，导致患者拖延就诊，掩盖真实病因。3）格林巴利综合征与POEMS 综合征均可出现始于下肢的对称性、进展性的神经病变，两类疾病中患者肌电图检查可有神经脱髓鞘病变的表现，脑脊液检查常见CSF 蛋白升高而白细胞计数正常即“蛋白-细胞分离”现象[2]，多有POEMS 综合征患者被诊断为格林巴利综合征的情况；4）相较于多发性骨髓瘤，POEMS 综合征的单克隆浆细胞负荷量较低，M 蛋白相关的初筛检查未必能够发现单克隆浆细胞病的证据。

与医师诊疗相关的因素：1）未从“一元论”角度出发考虑患者多种症状体征之间的联系，重视所在专科疾病表现而忽略其专科外的症状和体征；2）在未明确诊断的情况下即针对患者周围神经病变予以丙种球蛋白、大剂量激素冲击等治疗，影响后续包括血管内皮生长因子（VEGF）、M 蛋白等化验检查结果；3）诊疗过程中出现如疾病进行性加重或病情反复等不能解释的情况下，接诊医师仍未考虑初始诊断有误；4）根据患者的临床表现疑诊POEMS 综合征但未进一步完善检查明确诊断。上述两类情况在本研究中所占比例分别为30%和70%。

2.5 POEMS 综合征确诊前患者治疗情况

根据患者接受治疗方式的不同，26 例被误诊患者中对症支持治疗11 例（42%），丙种球蛋白+糖皮质激素冲击治疗7 例（27%），糖皮质激素治疗6 例（23%），观察随访2 例（7%）。尽管少数患者在接受治疗过程中症状有轻微缓解，但73%（19/26）的患者在接受该治疗或糖皮质激素减量过程中出现原有症状加重或反复、并发感染。

3 讨论

POEMS 综合征是一种罕见的单克隆浆细胞病。由于其发病率低且临床表现缺少特异性，导致该病常常被延误诊断，对患者的生存质量和经济成本造成了一定的负担。因此，本文着重分析POEMS 综合征患者的就诊行为特征和临床误诊漏诊原因，以引导患者就诊、提高广大医师对该病的认识，从而减少临床误诊和漏诊的发生。

本研究显示POEMS 综合征多见于中老年人，中位发病年龄为51（26～67）岁，男性稍多，与此前国内报道一致[3-6]，POEMS 综合征患者的发病形式主要为周围神经病变与血管外容量超负荷。多数患者在首次就诊时除主要症状外，常合并其他临床表现，但往往被患者和接诊医师忽略。本文前期研究与报道[6]均显示POEMS 综合征患者的中位发病至诊断时间为1年以上。患者首诊科室主要为神经内科、肾内科、消化科、内分泌科，确诊科室集中在血液内科。

患者在明确诊断前往往需要辗转多家医院多个科室，自发病至诊断的中位就诊次数为3（1～6）次。30 例中87%的患者有临床误诊、漏诊的经历，近半数患者在就诊的过程中多次被更改诊断。令人遗憾的是，有部分患者在就诊过程中曾疑诊POEMS 综合征但均未得到进一步证实。这反映自Dispenzieri 等[7]提出POEMS 综合征的诊断标准以来，虽然我国临床医生对其认识有所提高，但仍存在较大不足。

近年来，随着人们对POEMS 综合征的了解不断深入，其诊断标准也得到了完善[8-10]。目前，POEMS 综合征的诊断需要符合以下2 条强制标准、至少1 条主要标准和至少1 条次要标准。强制标准：1）周围神经病变；2）单克隆浆细胞增殖性疾病。主要标准：1）Castleman 病；2）硬化性骨病；3）VEGF 水平升高。次要标准：1）器官肿大；2）血管外水负荷增加；3）内分泌病变；4）皮肤改变；5）视乳头水肿；6）血小板增多症/红细胞增多症。除诊断标准外尚有其他疾病相关的症状体征，如杵状指、肺动脉高压/限制性肺病，血栓性疾病等。不难看出，POEMS 综合征需要综合患者的病史特点、症状体征、影像学及实验室检查进行诊断。此外，POEMS 综合征发病率低临床少见，这对接诊医师识别其临床表现的敏锐性也提出了较高的要求。本文通过回顾性分析每例患者的就诊历程，将误诊及漏诊的主要原因分为疾病本身和医师诊疗两个方面，结果显示与医师诊疗相关的因素在 POEMS 综合征临床误诊漏诊中占比较大。

针对上述情况，本文列出几点注意事项，以供广大医师参考：1）对于首发症状为非周围神经病变的患者，需要关注其疾病进程。此前报道[11-12]显示虽然这类患者并非以周围神经病变为首发症状，但可随着疾病进程而最终发展为伴有周围神经病变的典型POEMS 综合征。尤其是当接诊医师针对患者首发症状进行对症支持治疗效果不佳，或进行性出现新的症状体征的时候，应慎重考虑原诊断是否能够解释病情的变化。2）当患者以周围神经病变作为主要临床表现时，仔细的病史询问和体格检查，结合血清学（如血小板/红细胞增多、M 蛋白和VEGF 的检测）、影像学（如骨骼低剂量CT 等）和组织病理检查是可以将POEMS综合征与其他可以引起周围神经病变的疾病[如格林巴利综合征、意义未明的单克隆丙种球蛋白血症（MGUS）、AL 型淀粉样变性、糖尿病等]进行鉴别的关键。需要注意的是，POEMS 综合征M 蛋白的轻链类型几乎均为λ 轻链[9,13]，M 蛋白的检测可因检测水平受限、M 蛋白水平低于检测阈值等出现假阴性。因此，对于浆细胞单克隆性的证据搜寻不应局限于血/尿蛋白电泳或免疫固定电泳这一类检查，也应重视血清游离轻链比例、骨髓流式细胞术、骨髓或骨骼病灶病理和免疫组织化学等。此外，北京协和医院血液科报告了 13 例无 M 蛋白的POEMS 综合征变异型[6]，在给予标准抗浆细胞治疗后均获得很好的疗效。对于此类非典型的 POEMS 综合征，还需要广大医师在临床工作时留心关注。3）与多发性骨髓瘤（MM）引起“CRAB” 症状（高钙血症、肾功能损伤、贫血、溶骨性骨病变）不同，促炎症因子和VEGF 等细胞因子过度生成导致新生血管形成、血管通透性增加、血管外容量超负荷、肺动脉高压、血细胞增多等是POEMS综合征的主要特征[14-19]。血清VEGF 升高是POEMS综合征较为特异性的诊断指标，但目前VEGF 的测定方法尚未标准化且正常值也不统一。曹欣欣等[14]报道显示，若以VEGF＞1 200 ng/L 为阈值，其诊断POEMS综合征的特异性和敏感性分别为90%、84%。此外，与MM 特征性的多发溶骨性病变不同，POEMS 综合征的骨骼改变以局部的硬化性骨病为主[20]。因此，医师可从多个方面将POEMS 综合征和MM 进行鉴别。4)CD 是一类罕见的淋巴组织增殖性疾病，临床上根据淋巴结分布和器官受累部位的情况将CD 进一步分为单中心型CD（UCD）和多中心型CD（MCD）。POEMS综合征相关的MCD 指一些临床表现有“POEMS-like”但无单克隆M 蛋白及周围神经病变，诊断标准不完全符合POEMS 综合征的一类MCD 患者[21-22]，而对于能够确诊为CD 但又完全符合POEMS 综合征诊断的患者而言，CD 应该作为POEMS 综合征主要诊断标准之一而不是单独诊断。对于合并M 蛋白的MCD，需要关注患者后续是否在向POEMS 综合征进展。

本研究不足之处在于获取患者就诊信息的方式主要为病史收集及电话随访，病史较长、就诊过程曲折的患者不能完全阐述每一次就诊经历，有产生回忆偏倚的可能。另外，本研究样本量较小，仅选取就诊于本院的POEMS 综合征患者，可能因选择偏倚不能全面反映中国整体POEMS 综合征患者的就诊情况，今后需要多中心大样本的研究以更准确地了解和分析中国POEMS 综合征患者诊疗现状和临床误诊漏诊原因[23]。

综上所述，POEMS 综合征作为一类较为罕见的浆细胞病却有着较高的误诊漏诊率，应当受到医学工作者更多的关注。探究其发病机制、熟知其临床表现、完善预后分层体系和积极开展临床研究将有助于进一步提高诊疗水平，并最终改善POEMS 综合征患者的预后。