系统免疫性疾病与宫颈病变*

俞佳敏，邢 燕

(南京医科大学第一附属医院妇科，南京 210029)

宫颈病变包括了宫颈上皮内病变和宫颈癌，宫颈上皮内病变是宫颈癌的前期阶段。宫颈上皮内病变多数为宫颈鳞状上皮内病变(squamous intraepithelial lesion,SIL)，少数为宫颈腺上皮内瘤变(cervical glandular intraepithelial neoplasia,CGIN)。其中SIL包括高级别宫颈鳞状上皮内病变(High-grade squamous intraepithelial lesion,HSIL)和低级别宫颈鳞状上皮内病变(Low-grade squamous intraepithelial lesion,LSIL)。宫颈病变的主要致病原因为高危型人乳头瘤病毒(human papilloma virus，HPV)感染[1]，在全球有99.7%的宫颈癌患者可检测出高危型HPV的持续性感染[2],且随着宫颈病变级别的加重，HPV感染率明显上升[3]。

HPV是一种小双链DNA病毒，其感染存在20～25岁和40～45岁两个高峰期。与宫颈病变相关的高危型HPV最常见的5种亚型分别是HPV16(3.2%),HPV18(1.4%),HPV52(0.9%),HPV31(0.8%),HPV58(0.7%)[4]，70%的宫颈癌、50%的HSIL、30%～50%的LSIL与HPV16、18型有关[5]。大多数HPV感染无症状，感染后1～2年可被清除，但在一些免疫功能受损的个体中，HPV感染可持续存在并导致宫颈病变的发生[6-7]。

系统免疫性疾病(system immune diseases,SID)是指免疫系统对自身机体的成份发生免疫反应，造成损害而引发的疾病。常见的SID包括系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)、类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)、干燥综合征(Sjogren's syndrome,SS)、炎性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)、银屑病(Psoriasis)等。既往研究表明，SID会导致患者免疫功能低下，增加患者感染HPV的风险，进而增加宫颈病变风险。特别是对于服用免疫抑制剂的SID患者，免疫应答会受到抑制，导致病毒感染不能及时痊愈，进而引起持久的感染并增加发生宫颈癌及宫颈上皮内病变的风险(HR=1.28，95%CI为1.11～1.47)[8]。本文将围绕SID与宫颈病变的临床特征进行分析阐述。

1 SLE与宫颈病变

SLE为育龄期女性高发的自身免疫性疾病，与T细胞和B细胞活化以及促炎性细胞因子的释放相关，可能增加某些癌症的风险。此外，经常使用的免疫抑制疗法可能导致宿主对恶性肿瘤的免疫反应降低，感染风险也较普通人群增加[5-6]。

一项meta分析显示[6]，SLE患者与对照组的HPV感染率分别为34.15%和15.3%(OR=2.87，95%CI为2.20～3.76)，具有较大的组间异质性(I2=95.4%)，提示SLE患者中HPV感染的发生率高于对照组。

Shi等[9]研究发现，与无HPV感染的对照组相比，HPV感染个体SLE的发病率高(HR=1.52，95%CI为1.09～2.12)。在调整了年龄、性别和合并症(包括荨麻疹，糖尿病，乙肝病毒感染，丙肝病毒感染，癌症，慢性阻塞性肺疾病和哮喘)后，HPV感染个体发生SLE的风险明显升高(aHR=1.48，95%CI为1.06～2.06)，提示HPV感染个体发生SLE的风险也较无HPV感染人群高。

Dey等[10]对595例SLE患者长达32年的病例对照研究显示，宫颈癌的标化发病比SIR为4.0(95%CI为3.5～4.5)，提示SLE患者罹患宫颈癌的风险较一般人群高。Kim等[11]研究发现，与其他SID相比，SLE患者中HSIL或宫颈癌的粗发病率最高(141例/100000人年)，风险比几乎是普通人群的两倍(HR=1.90，95%CI为1.38～2.61)。瑞典一项大型队列研究认为SLE患者发生LSIL和HSIL的风险均增加(LSIL：HR=2.33，95%CI为1.58～3.44，HSIL：HR=1.95，95%CI为1.43～2.65)[12]。但来自丹麦的一项研究表明，SLE患者的总体癌症风险较普通人增加(SIR=1.6，95%CI为1.2～2.0)，宫颈癌风险反而降低(SIR=0.6，95%CI为0.1～4.5)[13]。因此考虑SLE患者发生SIL的风险较一般人群高，但宫颈癌风险是否增加存在争议。

美国一项针对20282例SLE患者的队列研究表明，与使用羟氯喹(HCQ)治疗相比，使用免疫抑制剂治疗的患者发生SIL或宫颈癌的风险高1.4倍[14]。

2 RA与宫颈病变

RA是一种以慢性侵蚀性关节病变为主的自身免疫性疾病，以女性多发，病理表现为滑膜炎并出现关节的软骨和骨破坏，最终可导致关节畸形与功能丧失，严重影响患者的生活质量。其发病机制目前尚未明了，许多证据显示感染可能是RA发病的重要诱因[15]。

研究发现，RA组患者抗HPV16抗体的阳性率为20.1%(29例)，健康对照组阳性率为16%(25例)，提示RA患者HPV感染率较高，但两组间的差异无统计学意义[15]。还有研究显示，RA患者抗瓜氨酸化HPV的抗体明显升高，提示HPV感染可能与RA发病相关[16]。

中国一项基于多变量Cox比例风险模型的研究发现，RA患者发生宫颈癌及癌前病变的危险比为1.49(95%CI为1.11～2.00)[8]，提示RA患者宫颈病变风险增加。Wadstrom等[17]比较了RA患者与普通人群的宫颈癌和SIL风险，发现RA患者发生LSIL和HSIL的风险分别增加了40%和50%，但罹患宫颈癌的风险并没有显著增加(HR=1.09，95%CI为0.71～1.65)。另一研究分析英国风湿病协会生物治疗登记库(BSRBR-RA)中12785例患者的数据，发现HSIL的风险差异较低，而LSIL的风险差异较高，且并不受生物DMARDs治疗的影响[18]。也有研究显示，使用生物DMARDs治疗的RA患者发生SIL的风险较未接受的患者增加了1.3倍，但数据无统计学意义[19]。Wadstrom等[20]研究发现，与未接受过生物学治疗的RA患者(34984例)相比，服用TNF抑制剂治疗RA的女性(9629例)患HSIL的风险高1.4倍，宫颈癌的风险增加了1倍。其另一研究也有类似结论：与未使用DMARDs的患者相比，接受TNF-α抑制剂治疗的RA女性患者宫颈病变的风险更高(HR=2.10，95%CI为1.04～4.23)[17]。上述文献提示，RA患者罹患LSIL风险较普通人群增加，但罹患HSIL、宫颈癌的风险是否增加存在争议。

此外，既往研究认为RA患者罹患HSIL和宫颈癌风险低于SLE患者，但研究可能受到了规模、疾病严重程度或免疫抑制剂暴露程度的影响[21]。

3 SS与宫颈病变

SS是一种主要累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病。由于其免疫性炎症反应主要表现在外分泌腺体的上皮细胞，故又名自身免疫性外分泌腺体上皮细胞炎或自身免疫性外分泌病。临床除有涎腺和泪腺受损功能下降而出现口干、眼干外，尚有其他外分泌腺及腺体外其他器官受累而出现多系统损害的症状[22]。

Cirpan等[23]通过宫颈细胞学检查、阴道镜检查和HPV-DNA检测评估，对比SS患者与对照组之间的差异。SS组中2例患者(6.1%)有可疑的宫颈细胞学检查结果，SS组和对照组中各1例患者的HPV-DNA结果为阳性，比例分别为3%和1.5%。对照组中4例患者(6%)的阴道镜检查结果异常，SS组有1例患者(3%)记录有病理结果。此外，SS患者中排尿困难和阴道干燥的患病率较高。宫颈涂片评估显示，与对照组相比，SS组的炎症和萎缩率更高(P=0.001)，这很可能是由于患者阴道干燥造成的。宫颈内膜培养结果两组无差异[24]。

4 其 他

4.1 炎性肠病 IBD患者的HPV16/18感染率和SIL患病率显著高于对照组(P<0.001)[25]。针对潜在混杂因素调整的多变量HR在IBD组中为1.07(95%CI为0.79～1.45)，在银屑病中为0.96(95%CI为0.73～1.27)。此外该研究还发现，使用全身性免疫抑制药物或类固醇类药物可能会增加IBD的风险，但该结果无统计学意义[11]。

4.2 银屑病 相关研究发现，在所有不同年龄组中，HPV组的银屑病风险均高于对照组，调整后的危险比为1.177(95%CI为1.010～1.373)，提示HPV感染人群发生银屑病的风险较高[26]。此外，Barbieri等[27]开展的研究发现，与没有银屑病的普通人群相比，使用生物制剂的银屑病患者宫颈癌检出率更高(aHR=1.09，95%CI为1.02～1.16)。

5 预 防

5.1 HPV疫苗 HPV疫苗是目前预防由HPV感染所导致的宫颈病变最有效的一级预防手段。HPV疫苗主要诱导机体体液免疫反应，产生中和性抗体，通过预防初次HPV感染和减少持续性HPV感染来阻断宫颈病变的发生和发展。目前已有3种HPV疫苗获批上市，分别为2价(针对HPV16、18型)、4价(针对HPV6、11、16、18型)和9价(针对HPV6、11、16、18、31、33、45、52、58型)。HPV疫苗在预防HPV型别相关疾病的临床试验中显示出87.3%～100.0%的保护效力[28]。自HPV疫苗引入以来，人群罹患宫颈癌的比率每年下降1%～1.9%[2]。

由于SID患者免疫功能紊乱，故其对HPV疫苗的免疫应答可能受损。相关研究证实，在免疫抑制的患者(包括SLE患者和移植患者)中，HPV疫苗诱导的HPV抗体水平降低[21]。Mok等[29]研究显示，18～35岁SLE女性患者接种四价HPV疫苗后，疫苗相关型别的抗体应答率可达76%～95%。同时与健康人群接种HPV疫苗后的免疫原性和安全性对比，结果显示两组接种HPV疫苗后7个月和12个月的疫苗型HPV抗体滴度相当，两组观察到的不良事件也无显著差异，表明HPV疫苗在SLE稳定期患者中的耐受性良好，也具有较好的免疫应答与免疫原性。Mok等[30]后续追踪报道，SLE女性患者接种4价HPV疫苗后5年，即使其抗HPV6和HPV16的抗体滴度较对照组显著降低，但仍有高比例(84%～96%)的SLE患者维持免疫原性。因此积极推荐SID患者接种HPV疫苗，以期达到一级预防的作用。

5.2 宫颈癌筛查 无论是否接受免疫抑制剂治疗的SLE女性患者以及接受免疫抑制剂治疗的RA女性患者的宫颈癌及癌前病变的风险均高于一般人群，应遵循针对HIV感染女性的宫颈癌筛查指南。未接受免疫抑制剂治疗的RA女性应遵循针对一般人群的指南进行宫颈癌筛查[21]。对于所有接受免疫抑制剂治疗的SLE患者和RA患者：如果年龄小于30岁，建议进行细胞学检查；首选联合检查(HPV与细胞学检查)，但如果年龄大于或等于30岁，则可以接受细胞学检查；如果仅使用细胞学，则应每年进行宫颈细胞学检查；如果连续3次细胞学检查结果正常，则每3年进行一次细胞学检查；如果使用联合检查，则应对细胞学和HPV进行基线联合检查；如果细胞学检查结果正常且HPV阴性，则可以每3年进行一次联合检查；如果在21岁之前接受免疫抑制剂治疗，则应在首次性生活后的1年内开始筛查；终生(65岁以上)继续筛查。尽管HPV疫苗可有效预防HPV感染，降低宫颈病变风险，但接种HPV疫苗后仍应进行宫颈癌筛查。

6 小 结

多项国际性研究和meta分析表明，系统免疫性疾病患者发生宫颈病变的风险较普通人群增高，使用生物制剂的患者的患病风险可能进一步增加。由于持续性HPV感染是宫颈病变的主要病因，应积极预防HPV感染，积极推荐接种HPV疫苗，以期望达到一级预防的作用。但HPV疫苗接种并不能替代常规宫颈癌筛查，且应用生物制剂治疗的系统免疫性疾病患者应进行更高级别的宫颈癌筛查。