经颈静脉肝内门体分流术后肝性脑病研究进展

杨 凯，张学贤，赵 卫，王 飞，陆 孜，冯超凡，熊 峰

经颈静脉肝内门体分流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）已在临床上大规模开展，对治疗肝硬化门静脉高压所致并发症效果显著，但术后往往发生并发症，其中肝功能损伤和门体分流所致脑功能生化紊乱引起的神经心理综合征肝性脑病（HE）最为凶险并呈多发［1-2］。Vozzo等［3］报道对566例患者TIPS术后30 d再次入院原因进行分析，发现近50%患者因HE再入院。因此明确HE发生发展、术前相关危险因素以及治疗方式，显得尤为重要。本文就此进行综述。

1 TIPS术后HE发生机制

TIPS术后HE发病机制尚未完全阐明。目前有许多学说予以解释，认为它是各个方面因素共同作用的结果［4］。目前可以明确，TIPS术后HE发生与氨代谢相关。结肠内黏膜酶和肠腔内菌落促进蛋白质分解，生成氨经重吸收进入门静脉，正常情况下这些氨通过血液循环到达肝细胞，氨在肝细胞内通过尿素循环代谢为尿素排出体外。TIPS术后门体分流道建立，使来自门静脉的高血氨血液直接进入体循环，部分进入肝细胞，但肝灌注减少，肝细胞受到损伤。血氨浓度过高，氨可通过血脑屏障，为了维持血脑屏障，氨在星形胶质细胞内转化为谷氨酰胺，谷氨酰胺浓度增加使星形胶质细胞破坏，功能发生障碍。谷氨酰胺又起渗透作用，增加脑容量。氨也是导致兴奋性神经传递减少的多种神经毒性物质之一［5-6］。

2 HE分型和分级

目前临床上HE分型仍参考1998年第11届世界胃肠病大会推荐的HE分类标准。TIPS术后HE为C型［7］，定义为肝硬化相关HE，伴门静脉高压或门体循环分流［8］。HE分级仍采用West-Haven分级标准，目前在原0～4级基础上，将认知功能正常而神经心理学或生理学异常的轻微型HE（MHE）纳入其中。MHE和0级、1级HE统称为隐匿性HE（CHE），2～4级HE称为显性HE（OHE）［9］。

3 HE危险因素

TIPS术后HE高发且预后较差。国内外许多研究均通过分析TIPS术前危险因素严格把控手术指征，以期减少术后HE发生。多项研究表明TIPS术前患者年龄、HE病史、肝功能评分、终末期肝病模型（MELD）评分以及支架类型（覆膜支架/裸支架）、自发性分流、支架直径等，均为术后HE发生的危险因素［10-12］。一项纳入30项研究的meta分析发现，单因素、多因素分析众多研究中显著性变量分别有18、14个，其中最有力的3个预测因子是年龄、术前HE和Child-Pugh评分［13］。近期一些研究也报道了新的相关危险因素。

3.1 穿刺点选择

理论上，门静脉左支血液来自脾静脉，血氨较低，右支则相反，为富血氨血。门静脉左支靶向穿刺分流主要来自脾静脉血，减少来自肠道的高血氨血流，可能会减少HE发生。Luo等［14］报道对1 244例患者分组对比分析建立门静脉左支和门静脉右支通路，结果表明TIPS术中对肝内门静脉左支靶向穿刺可降低术后HE风险。一项回顾性分析将171例患者按照不同穿刺点分为肝内门静脉分叉处（A组）、门静脉右支（B组）、门静脉左支（C组），结果显示3组间生存率差异均无统计学意义，但C组术后HE发病率均较A、B组低［15］，提示TIPS术中选择门静脉左支穿刺分流，可减少术后HE发生。

3.2 质子泵抑制剂

质子泵抑制剂（PPI）临床应用广泛，常用于治疗胃炎和胃溃疡等。越来越多研究证据表明TIPS术前PPI应用与术后HE发生有关。Sturm等［16］研究发现PPI可影响肠道微生物群组成，导致多样性减少和细菌分类改变。PPI治疗引起机体失调可能是HE发病的决定性因素，尤其是TIPS术后，且其影响与应用剂量呈正相关［17］。一项meta分析也支 持 这 一 观点［18］。

3.3 肌肉状况

骨骼肌减少症常见于老年患者，在肝硬化患者中也多见，其特征是肌肉质量、力量和身体机能下降，而骨骼肌有平衡氨的作用，肌肉减少一定程度上增加了血氨［19-20］。已有研究显示肌少症为TIPS术后HE发生的危险因素。Bhanji等［21］研究报道通过CT扫描评估患者肌肉数量和质量，发现TIPS术后肌少症与HE发生率较高有关。为了进一步证明这一观点，一项纳入6项研究1 795例患者meta分析结果表明，肌少症与HE呈正相关（OR=2.74，95%CI=1.87～4.01）［22］。

3.4 糖尿病

糖尿病与TIPS术后HE发展相关。但目前尚不完全了解糖尿病与TIPS术后HE发生增加之间确切的生物学机制。Yin等［23］回顾性分析436例肝硬化行TIPS术患者，结果显示伴发糖尿病患者HE发生率与非糖尿病患者相比更高（44.7%比25.1%，P＜0.000 1），logistic回归分析表明伴糖尿病和年龄均是独立危险因素。

4 TIPS术后HE治疗

TIPS术后HE治疗在于及时发现，去除诱因。由于TIPS术后HE发病机制复杂，需要多种治疗方式同时施行，发病初期以内科治疗为主。由于TIPS术后HE发病与高血氨有关，治疗策略主要是减少氨产生和积累，减少炎症，控制肠道菌群。内科治疗对部分患者效果不佳，可进一步恶化成为难治性HE。这时需要手术干预，通过分流道限流和分流道闭塞减少进入体循环的富血氨血液。

4.1 内科治疗

内科治疗旨在减少氨的产生。乳果糖是一种不被吸收的二糖，现作为HE治疗一线药物，其在结肠代谢导致酸化有利于氨形成不可吸收的铵盐，并对乳酸菌和双歧杆菌等有益菌生长起促生作用；还具有导泻作用，可缩短肠道转运时间，从而使含氮废物排泄增加，也会抑制肠道对谷氨酰胺吸收及其对氨的代谢。利福昔明常用于乳果糖替代或附加治疗，以减少HE环境下炎症和内毒素血症。有研究显示乳果糖和利福昔明联合应用的疗效优于单纯乳果糖治疗，降低了病死率［24］。苯甲酸钠通过静脉注射，可激活肾脏排泄氨消除途径。苯甲酸钠最终与甘氨酸发生反应，通过在肝脏、肾脏和大脑中形成氨的代谢途径阻止甘氨酸降解［25］。一般在饮食方面要求严格控制蛋白。但有报道显示常规饮食不会加重HE，而低蛋白饮食会导致骨骼肌蛋白分解，氨基酸增多，不过仍需更多研究佐证［19，22］。增加氨 的代谢，L-鸟氨酸-L-门冬氨酸可通过刺激肌谷氨酰胺合成酶活性增加尿素产量。支链氨基酸作为骨骼肌蛋白质合成底物，可导致谷氨酰胺合成酶活性增加，从而支持谷氨酰胺形成和随后的氨解毒。益生菌可降低pH，利于不产生脲酶细菌，减少氨生成、内毒素血症，从而减少炎症和氧化应激。减少肠道致病菌易位，防止全身性感染。还有多种药物如精氨酸、谷氨酰胺、拉克替醇等，可用于HE治疗。

4.2 手术干预

最早报道的手术干预方式为闭塞分流道。采用弹簧圈或可脱离球囊对分流道进行闭塞［26］，使来自肠道高血氨血不再进入体循环，患者HE症状逐渐缓解，但术后并发症较严重，如术前腹水和出血症状复发，预后较差。随着医学影像设备和手术器材发展进步，有研究报道采用可控弹簧圈限制TIPS分流道血流治疗HE。李岩等［27］报道对5例内科治疗无效的TIPS术后HE患者行可控弹簧圈不完全栓塞限流，术后1例完全好转，2例限流后仍复发，再次限流症状消失；认为可控弹簧圈限制分流道血流治疗TIPS术后难治性HE安全可靠，但需注意患者术前症状可能复发。有文献报道将分流道限流方式归纳为3种类型［26］：①采用球囊或球囊扩张支架使分流道呈现中间细两端宽的“沙漏状”，以限制分流道流量；②用缝合线将支架中央部缝合缩窄；③球囊平行置于分流道支架壁与外部支架壁之间，压迫分流道变窄。但这些方式所形成的空腔需用填塞物填塞，临床上难以实施。还有一些研究结果已证实分流道限流术治疗难治性HE的价值［28-29］。何创业等［30］报道对11例TIPS术后持续性或复发性HE患者行分流道限流术，通过选择合适规格支架、体外先用手术缝合线环绕处理支架外壁、体内释放的疗效显著，结果8例获得有效缓解。褚建国等［31］报道也取得了令人满意的疗效，认为限流支架治疗TIPS术后HE安全有效。

以上干预效果不佳患者，可接受人工肝治疗。人工肝通过置换血浆暂时承担肝脏部分解毒功能，可有效去除代谢废物，改善机体代谢水平，从而维持内环境稳定［32］。最终可进行肝移植治疗。肝移植是危重症肝病唯一有效的根治手段［33］。

5 结语

随着支架材料改进，TIPS术后分流道通畅问题已有改善。但术后HE仍有发生，因此术前应严格把控手术指征。目前对HE危险因素研究较多，术前综合考虑相关危险因素，做好分流道选择与手术方案制定并于术中严格执行，有助于减少术后HE发生。TIPS术后HE治疗包括内科治疗和手术干预，对于两者疗效均不显著患者可予人工肝过渡治疗，最终为肝移植术。肝移植供体有限，TIPS术后HE尤其是难治性HE治疗有待进一步研究。