中国前列腺癌流行病学研究进展

李星，曾晓勇

0 引言

前列腺癌是目前全球男性发病率第二高的恶性肿瘤，居男性癌症死因的第五位。根据国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer,IARC）的统计，2018年全球前列腺癌新发病例估计127.6万例，约35.9万例患者死于前列腺癌，世界人口标化发病率（age-standardized incidence rate by world standard population,ASIRW）和世界人口标化死亡率（age-standardized mortality rate by world standard population,ASMRW）分别为29.3/10万和7.6/10万[1]。当前，我国前列腺癌发病率仍处于较低水平，但近些年已呈显著上升趋势。随着人口老龄化、饮食及生活方式的改变，我国前列腺癌的发病形势不容乐观[2-5]。本文回顾了近二十年前列腺癌的流行病学资料，对中国前列腺癌流行病学研究进展进行综述，为更好地认识及防治这一恶性肿瘤提供科学依据。

1 中国前列腺癌的发病及死亡现状

2015年全国肿瘤登记地区资料显示，前列腺癌位列男性恶性肿瘤发病率第6位，占男性恶性肿瘤发病构成的3.35%；位列男性恶性肿瘤死亡率第10位，占男性恶性肿瘤死亡构成的2.1%[6]。研究估计，2015年我国新发男性前列腺癌病例约为7.2万，世界人口标化发病率为6.47/10万，中国人口标化发病率（age-standardized incidence rate by Chinese standard population,ASIRC）为6.59/10万；约有3.1万例死亡病例，世界人口标化死亡率为2.65/10万，中国人口标化死亡率（age-standardized mortality rate by Chinese standard population,ASMRC）为2.61/10万。在全国肿瘤登记地区中，前列腺癌位于目前中国男性泌尿生殖系统恶性肿瘤发病第一位，高于膀胱癌[6-7]。

GLOBOCAN研究估计[1]，与欧美国家相比，我国前列腺癌发病率较低（ASIRW美国75.7/10万，法国99.0/10万），前列腺癌新发患者占全球患者的比例也较低（中国7.8%，美国16.7%，法国5.1%），但前列腺癌死亡患者占全球比例却远远超出西方国家（中国14.5%，美国8%，法国2.5%）。从东亚地区发病死亡现状来看，东亚男性前列腺癌发病率普遍低于欧美国家（东亚地区ASIRW13.9/10万，ASMRW4.7/10万），但日本、韩国等发达国家的前列腺癌发病率显著高于我国（ASIRW日本35.4/10万，韩国36.2/10万），而死亡率则差别不大（ASMRW日本4.4/10万，韩国4.7/10万）。

2 中国前列腺癌的分布特征

2.1 时间分布趋势

顾秀瑛等对22个肿瘤登记点的监测数据分析显示，2000—2014年间，肿瘤登记地区前列腺癌的ASIRC由2000年的3.9/10万增长至2014年的10.65/10万，平均每年增长约7.1%，农村地区增长快于城市地区，2000—2005年间年度变化百分比（annual percent change,APC）为12.3%，2005—2014年间APC为4.8%[2]。这与全国多个省市报道的发病率和死亡率呈上升趋势相一致，但不同地区的增长速度有所差别。贵州省黔南州数据显示，ASIRC由2009年的2.81万/10万上升到2018年4.11/10万，年平均增加2.72%，ASMRC由2009年0.86/10万上升到2018年2.27/10万，年平均增加1.53%[8]。重庆市ASIRC从2006年2.21/10万上升到2014年5.59/10万，年平均增加13.31%[9]。浙江省2010—2014年间增长迅速，ASIRC由2000年的8.09/10万增长到2014年的10.69/10万，ASMRC由2.17/10万上升到2.87/10万[10]。

Liu等根据2017全球疾病负担研究（Global Burden of Disease Study 2017,GBD 2017）的资料发现，1990—2017年，从各年龄组来看，前列腺癌的ASIRW持续上升，而ASMRW在1990—2004年间略有下降，至2005—2017年开始呈上升趋势。ASIRW的平均年度变化百分比（average annual percent change,AAPC）为2.75%，ASMRW的AAPC为-0.26%，并且在1990—2004年，ASIRW上升缓慢（AAPC为1.84%），而ASMRW下降显著（AAPC为-0.47%）。2005—2017年间，ASIRW继续显著上升（AAPC为3.6%），且ASMRW也逐渐上升（AAPC为0.38%）。研究人员认为这可能与中国自2004年进行的城镇化改革、快速的经济转型等相关，使前列腺癌的危险因素暴露水平增加[11]。

目前，经过数十年的不懈努力，全球大多数国家和地区前列腺癌的发病率及死亡率近10年来呈缓慢下降趋势或平稳进展，欧美等发达国家近年来前列腺癌的死亡率下降趋势明显[12]。随着生活方式的西化、PSA筛查的积极开展、人口老龄化的加剧，我国前列腺癌的发病率及死亡率仍呈逐年增加趋势。预计在2020年，中国会有10万新发前列腺癌病例，5.5万死亡病例；据https://gco.iarc.fr/tomorrow网站预计，2040年中国新发前列腺癌可达20万例，死亡12万，可见前列腺癌的防控形势不容乐观。

2.2 空间分布特征

由于经济发展水平及医疗水平的不同，前列腺癌的发病及死亡情况有着较大的空间分布差别。

城市地区的前列腺癌发病率高于农村，2015年我国城市新发男性前列腺癌粗发病率为13.44/10万，为农村（6.17/10万）的2.2倍，调整年龄构成后，城市地区发病率（8.40/10万）约为农村地区发病率（4.16/10万）的2.01倍；死亡率也同样呈现城市高于农村的现象。但农村地区发病与死亡逐年上升趋势明显，城乡差异正在逐渐减小，表明前列腺癌危险因素的城乡差异正在缩小，如吸烟、不良饮食习惯以及空气污染等危险因素广泛存在，导致发病率日趋接近，而农村医疗资源相对不足，防癌意识薄弱，导致农村恶性肿瘤死亡率继续上升[2,6,13]。浙江省报道2010—2014年前列腺癌发病率城市高于农村，但死亡率农村却高于城市[10]；上海市2015年市区前列腺癌标化发病率高于郊区，但标化死亡率市区与郊区基本持平，这些情况可能是农村地区诊疗水平的不足以及患者诊疗不及时所致[14]。

孙可欣等研究显示2015年东部、中部、西部地区的前列腺癌发病率都位列男性恶性肿瘤发病第6位，东部地区发病率明显高于中西部地区，ASIRW分别为8.36/10万、5.24/10万、5.2/10万；前列腺癌死亡率东部地区也高于中西部地区，ASMRW分别为3.04/10万、2.36/10万、2.4/10万。可见，东部地区前列腺发病及死亡高于中西部地区，但各地区发病率、死亡率趋势相似[7]。国外研究认为前列腺癌的发病与社会经济状况有关，全球疾病负担研究报告中以社会人口指数（sociodemographic index,SDI）这一综合指标衡量社会经济发展水平，前列腺癌、乳腺癌等与现代不良生活方式相关的恶性肿瘤多见于中、高SDI地区，这一现象的原因可能与人口老龄化、危险因素暴露的转变、诊断治疗的可及性等相关[15-16]。这与我国不同经济发展水平地区前列腺癌发病情况相似；尤其是在某些一线大城市，如上海、广州等地，这些经济发达区域癌谱已逐渐同发达国家较一致；根据2015年的数据，上海市前列腺癌的发病率已上升至男性恶性肿瘤的第4位，死亡率居男性恶性肿瘤的第6位[14,17]。然而我国地域辽阔，东部、中部、西部这一区域划分范围较大，同一区域内经济发展水平及其他危险因素的暴露也存在较大差异，前列腺癌的发病及死亡情况也存在差异。西部地区内，成都市报告的发病率高于重庆、广西等地[18]；新疆石河子地区报道的2009—2017年前列腺癌ASIRC和ASMRC分别为10.33/10万和5.39/10万，均高于国内平均水平，表明该地区前列腺癌危险因素暴露可能与其他地区有所不同[19]。

2.3 人群分布特征

2.3.1 年龄 前列腺癌的发病随年龄的增加而上升，2017年全球70%以上前列腺癌患者年龄大于64岁，小于55岁患者多发生于有家族遗传背景者，80%的前列腺癌死亡病例大于65岁[16]。Liu等研究认为前列腺癌的发病和死亡风险受年龄效应影响显著，从15～19岁年龄段到75～79岁年龄段，发病风险和死亡风险分别增加了178.1倍和365.52倍[11]。顾秀瑛等分析全国肿瘤登记区的数据显示，我国前列腺癌平均发病年龄约为72.35岁，50岁以下人群中前列腺癌发病率处于极低水平，50岁以后开始快速升高，患者主要集中在65岁以上，到80岁及以上年龄组达到高峰。目前我国前列腺癌发病年龄呈前移趋势，55～65岁年龄组发病有上升趋势，这表明危险因素的暴露可能发生转变[2,4]。局部地区的研究结果也呈现类似趋势，2009—2018年贵州省黔南州结果显示，前列腺癌平均发病年龄为75.6岁，65～69岁发病率迅速升高，80～84岁发病率达峰值，70～74岁的死亡率明显升高，大于85岁者死亡率达峰值[8]；2009—2014年浙江绍兴市结果显示，50岁后发病率及死亡率快速上升，85岁以上男性的发病率和死亡率均达峰值[20]；而2002—2013年上海浦东新区统计资料则发现，前列腺癌中位发病年龄75岁，45～59岁发病率和死亡率上升迅速，85岁发病率和死亡率达高峰，其发病及死亡年龄都较前移，可能是经济发达地区人群的危险因素暴露增多以及早期诊断水平较高有关[21]。

我国65岁及以上人口比重从1990年的5.6%到2020年的12.0%，且这一比例正在不断升高，预计2040年65岁及以上人口比重将达到23.7%[22]。2019年中国男性平均预期寿命为72.38岁，随着未来预期寿命的继续提高，年龄相关的癌症的发病率也将进一步上升[23-24]。与之相应，我国男性前列腺癌疾病负担将持续升高，需做好相应防治工作。

2.3.2 民族 目前，中国前列腺癌的研究报道多集中于汉族人群，针对我国少数民族人群的研究较少。有文献报道新疆地区维吾尔族人群前列腺癌发病同汉族人群有显著差异，由于不同民族间遗传背景、饮食、生活习俗存在差异，危险因素的暴露不同可能会影响前列腺癌的发生发展，这或许可以解释新疆地区前列腺癌的发病率及死亡率水平都高于国内平均水平这一情况，当然，还需进一步的流行病学研究来阐明这一问题[25-26]。

3 中国前列腺癌的生存情况

Zeng等利用全国17个肿瘤登记处的资料，分析了2003—2013年间的恶性肿瘤患者生存情况，纳入研究的恶性肿瘤患者有11 690例前列腺癌，研究显示，前列腺癌的年龄标准化5年相对生存率在2003—2005、2006—2008、2009—2011、2012—2015期间分别为53.8%（49.5%～58.2%）、60.8%（56.5%～65.0%）、59.2%（55.2%～63.2%）、66.4%（63.7%～69.0%），平均改变量为3.8%[27]。李小升等观察随访2011—2018年629例患者的5年生存率为62.0%[28]。2000—2014年全球癌症生存趋势监测计划CONCORD第三阶段数据显示，全球恶性肿瘤5年生存率都有所上升，但国家之间差距明显。我国前列腺癌的生存率上升明显，中国21个登记机构的生存数据显示，在2000—2004、2005—2009、2010—2014年期间，生存率分别为57.7%（52.3～63.0），62.5%（59.9～65.1）、69.2%（66.4～72.0），15年间生存率提高了11.5%[29]。过去的10余年间，中国前列腺癌生存率呈现逐年上升趋势，表明对前列腺癌防治所投入的医疗卫生资源产生了一定的效果，但是与欧美等发达国家还有很大差距。5年生存率位居世界前列的国家主要是美国、加拿大、澳大利亚等发达国家，欧美等国前列腺癌的5年生存率大都在80%以上。这一巨大差距值得我们深思，分析欧美等国历年的前列腺癌数据可发现，我国晚期前列腺癌患者比例高于美国等发达国家，这也许是死亡率高而生存率低的主要原因之一[28-30]。此外，癌症检出率低、治疗策略不规范等也可能是其中原因。因此，我国应适当扩大PSA筛查、提高早诊早治率、推广前列腺癌诊疗规范化和同质化，以此提高我国前列腺癌的生存率，缩小与发达国家的差距。

4 中国前列腺癌的危险因素

前列腺癌的主要危险因素包括年龄、基因与家族史、行为与生活方式、环境因素等。其中，可将行为与生活方式、环境因素等视为可干预因素，将年龄、基因与家族史等视为不可干预因素[31]。中国人群主要在基因遗传、生活方式和环境因素等方面与欧美国家前列腺癌有一定的差异。

有研究发现，在欧美发达国家的亚裔群体中，前列腺癌的发病率与其他族群有着较大差异，表明基因遗传背景在不同族群前列腺癌的发生发展过程中起了一定作用[32]。胚系基因突变与前列腺癌的发病风险以及发生发展密切相关，Wei等研究发现，尽管中国和西方国家之间前列腺癌发病风险存在很大的差异，但中国患者胚系DNA修复基因（DNA repair genes,DRGs）突变频率与西方患者相仿。9.8%患者（31/316）在18个前列腺癌相关DRGs中携带致病突变：BRCA2为6.3%，BRCA1为0.63%，ATM为0.63%，其他15个基因为2.5%[33]。近期一项对中国前列腺癌患者的研究中，Li等利用全基因组、全转录组、DNA甲基化等数据进行分析，并与已发表的2 554个前列腺肿瘤数据的比较，结果显示中国患者的基因组改变特征与西方国家之间存在明显不同。在拷贝数突变频率上，中国患者PABPC1和YWHAZ的扩增更多（5.8%vs.0.88%,P=0.04），CHD1的缺失也更常见（17.8%vs.4.4%,P=3×10−4），这些拷贝数突变广泛影响了12种肿瘤相关通路。RNA-seq数据显示，西方患者中常见的ETS融合（53%），在中国患者中发生率较低（9%），而中国患者的较为常见的基因融合为SCHLAP1-UBE2E3（29%）和PAOXMTG1（10%）。基因组研究还发现了83个显著突变的基因，包括SPOP、FOXA1、KDM6A、ZMYM3等。其中，FOXA1是中国患者最常见突变的基因（41%），而西方患者中则较低（4%～9%），研究认为，该基因的突变可能通过调节雄激素受体信号来驱动肿瘤发生，这可能有助于指导中国前列腺癌患者的雄激素剥夺治疗[34]。

有研究认为东亚人群前列腺癌发病率较低，可能与较多食用大豆食品相关，富含异黄酮的大豆食品可能有助于降低患病风险[32]。Applegate等进行的一项Meta分析显示，全大豆食品（P＜0.001）、染料木黄酮（P=0.008）、大豆苷元（P=0.018）和未发酵大豆食品（P＜0.001）摄入与前列腺癌风险降低显著相关，发酵大豆食物摄入量、总异黄酮摄入量和循环异黄酮与前列腺癌风险无关[35]。番茄红素被认为有助于降低前列腺癌的风险，但是相关研究尚无定论。大剂量微量营养素摄入，包括β-胡萝卜素、维生素D、维生素E、硒元素等，可能有助于降低患病风险，但当前研究结论尚有争议[36]。Rowles等进行的一项Meta分析认为，较高番茄红素浓度与前列腺癌风险呈负相关，且存在显著的线性剂量-反应关系[37]。然而，Morgia等进行的一项临床试验发现，番茄红素和硒补充剂没有显示出明显保护作用[38]。

5 结语

我国前列腺癌发病率还处于较低水平，随着社会经济的发展、预期寿命的提高、生活方式的转变以及医疗卫生水平改善，前列腺癌发病率近些年上升趋势明显。前列腺癌的发病具有明显的地区差异性及年龄相关性，城市高于农村，经济发达地区高于落后地区。我国前列腺癌的生存预后与发达国家还有差距，而前列腺癌的发病原因尚不详，目前认为是多种危险因素作用的结果。早期诊治可显著改善治疗效果及预后，晚期患者通常预后不佳，当前可根据各地区不同特点开展PSA筛查、早诊早治以改善生存预后。我国逐渐步入人口老龄化社会，前列腺癌的疾病负担将进一步升高，在未来肿瘤防控中应当重点关注。