晚期卵巢癌肿瘤细胞减灭术的研究进展*

刘瀚元,申 震,赵卫东,吴大保,钱莉莉,周 颖

(中国科学技术大学附属第一医院妇产科,合肥 230001)

卵巢癌是女性生殖系统中死亡率最高的恶性肿瘤,近些年随着人口老龄化的趋势,卵巢癌的发病率逐年上升。因卵巢位置较深,该病早期症状不明显,起病隐匿,绝大多数患者一经发现即为晚期。彻底的满意减瘤是显著提高患者术后生存率的核心治疗策略[1]。肿瘤细胞减灭术发展至今,逐渐完善,并经历了经典标准肿瘤细胞减灭术(standard cytoreduction,SC)、根治性肿瘤细胞减灭术(visceral-peritoneal debulking,VPD)、超根治肿瘤细胞减灭术(ultra-radical cytoreduction,URC)的演变历程。现对晚期卵巢癌的肿瘤细胞减灭术的发展历程综述如下。

1 源 起

18世纪之前,卵巢囊肿被认为是不可治愈疾病。1701年苏格兰的Robert Houston剥除了一个较大的卵巢囊肿。1775年苏格兰的William Hunter针刺抽出了卵巢囊液。1807年Samuel Hartman d'Escher切除了卵巢囊肿。1809年美国肯塔基大学附属医院Ephraim McDowell医生报道了2例卵巢肿瘤的卵巢切除术。1934年Meigs等[2]提出了手术切除所有肉眼可见的肿瘤病灶有利于改善卵巢癌患者预后的理念,即肿瘤细胞减灭术。1968年William Munnell提出了最大程度减瘤术的概念。1969年Elclos通过比较术后有无肿瘤组织残留的患者预后生存,指出最大程度切除病灶有利于患者生存期的改善。1975年Griffiths等[3]进一步论证阐述了该理论并推广该术式。随后的临床研究证明,肿瘤组织残留与患者预后密切相关,彻底的肿瘤细胞减灭术一直是卵巢癌的治疗理念[4]。

2 满意的肿瘤细胞减灭术的概念

满意的肿瘤细胞减灭术(optimal cytoreduction)概念由来已久,早期研究提示肿瘤组织残留直径＞2cm的患者较＜2cm的患者预后差。然而后续研究显示,与预后相关的肿瘤组织残留大小并不是一个固定的阈值,残留直径2cm内肿瘤组织的相对大小也与预后密切相关[4]。2006年Aletti和Eisenhauer提出,满意减瘤是指术后肉眼残余病灶直径小于1cm的概念,随后妇科肿瘤国际协作组(Gynecologic Cancer Inter Group,GCIG)进一步更新概念为肉眼无残余病灶(R0)[1,5]。卵巢癌患者确诊时多数已到达晚期,并伴有盆腔外器官的远处转移,因此无法通过常规的手术达到满意减瘤标准。而研究显示,肿瘤扩散的广泛性和上腹部器官的受累是卵巢癌患者重要的预后指标[6]。为此,英国国家卫生与临床优化研究所(The National Institute for Health and Clinical Excellence,NICE)于2011年发布指南推荐卵巢癌的手术治疗目标是切除所有肉眼可见病灶[7]。

3 经典标准肿瘤细胞减灭术

经典标准肿瘤细胞减灭术的术式包括子宫及双侧附件、大网膜、阑尾、盆腔及腹主动脉旁肿大淋巴结切除术。肿瘤细胞减灭术自Meigs于1934年首次提出后,经后续改进推广逐渐发展为卵巢癌的标准治疗方案。据文献报道,达到该标准的患者的术后生存时间显著高于非满意减瘤的患者[8]。

晚期卵巢癌盆腔和腹主动脉旁淋巴结转移的发生率很高,淋巴结切除术是卵巢癌肿瘤细胞减灭术的重要步骤,但其增加了手术时间、术后住院时长和手术费用,导致许多术后并发症发生[9]。一直以来,关于淋巴结清扫术的必要性存在着广泛的争论。

2005年第一项评估淋巴结清扫术在晚期卵巢癌中作用的随机临床试验被报道[10],该试验中427例晚期卵巢癌患者随机接受系统性淋巴结清扫术或仅切除肿大淋巴结,其结果提示系统性淋巴结清扫术可显著改善患者的无进展生存期(分别为29.4个月和22.4个月),并降低疾病复发率,但无法提高总体生存期(分别为58.7个月和56.3个月)。

最近,欧洲LION-AGO研究组的一项纳入647例卵巢癌患者的前瞻性研究报道[9],行淋巴结切除术相较于对照组患者,不仅不能达到更高的生存期(65.5个月vs 69.2个月),反而提高了术后并发症发生率(12.4% vs 6.5%)和术后60天内死亡率(3.1% vs 0.9%),且易导致手术时间延长(+60min)、失血更多(+150mL)、输血率升高(+7.4%)和重症患者增多(+8.6%)。

ESMO指南建议切除肿大淋巴结是目前达到满意减瘤术的一部分,但是在获得临床试验结果之前,系统性淋巴结清扫术不应视为标准程序。NCCN指南则建议重视可疑或肿大的淋巴结的切除,不需要切除临床诊断为阴性的淋巴结;但对于盆腔外肿瘤病灶≤2cm的患者应行双侧盆腔和腹主动脉旁淋巴结清扫术[11]。尽管淋巴结清扫术可为卵巢癌患者提供一定的生存获益,但另一方面,其与术后并发症和死亡率增加相关。虽然目前可将切除肿大的淋巴结作为满意减瘤术的一部分,但有必要进一步研究。

4 根治性肿瘤细胞减灭术

经典标准肿瘤细胞减灭术加上盆腔受累脏器,如直肠、乙状结肠及盆腔腹膜的整块切除,即为根治性肿瘤细胞减灭术。1968年Hudson正式提出了盆腔整块切除的肿瘤细胞减灭术,该术式实施卷地毯式手术,术中逆行切除子宫附件及受累肠管及所有盆腔腹膜,术后患者获得较好的预后[12]。

近年来整体切除手术的概念逐渐发展完善,因卵巢癌是一种腹膜疾病,腹膜既是传播途径同时也是限制卵巢癌腹膜后器官转移的屏障,故卵巢癌腹膜后转移实际上较为少见。全盆腔切除(En-bloc resection of the pelvis,EnBRP)定义为切除除外膀胱的所有盆腔器官及腹膜,具体手术流程:(1)进入腹膜后间隙,游离输尿管,结扎骨盆漏斗韧带;(2)截断乙状结肠;(3)通过电凝和切除乙状结肠系膜将乙状结肠从骶骨上游离出;(4)进入骶前间隙;(5)游离膀胱腹膜,进入膀胱和阴道间隙;(6)阴道前壁切开;(7)逆行切除宫旁组织;(8)阴道后壁切开,进入直肠阴道间隙;(9)分离电凝切除直肠旁组织;(10)切除直肠±肠吻合。该术式的目的是完全切除盆腔病灶并减少出血。Tozzi等[13]研究中98例晚期卵巢癌患者接受了EnBRP,均获得满意减瘤,无术中死亡病例,仅2例患者发生肠吻合口瘘(2%),经治疗后好转。该术式流程标准化,对于晚期卵巢癌患者安全可行,并发症较少,可接受。

5 超根治肿瘤细胞减灭术

2013年,NICE提出了对晚期卵巢癌患者行“超根治”手术的建议。超根治手术包括膈肌切除术、广泛性腹膜切除术、脾切除术、胆囊切除术、肠切除术、胃切除术和肝切除术等。原则上随着手术范围的扩大,手术时间的延长,术后并发症将增多。2019年NICE通过多个中心的研究数据回顾性分析发现,经经验丰富的多学科协作的治疗后,患者超根治肿瘤细胞减灭术的术后并发症与标准术式无明显差别[14]。

超根治肿瘤细胞减灭术即根治性手术加上以下任何1种术式:(1)广泛腹膜切除包括部分膈肌切除、膈肌切除及修补;(2)肝脏表面病灶切除及肝门区的探查;(3)脾脏切除及胰尾切除;(4)其他肠管切除、胃部分切除等;(5)若有条件,可行胸腔部位肿瘤切除,如心膈角肿大淋巴结切除等。

经2013年NICE建议推广后,该术式陆续在欧美日韩等世界各地开展,对于晚期卵巢癌患者,经典的标准手术难以达到满意减瘤的效果,超根治肿瘤细胞减灭术是全球各癌症中心推荐的治疗手术方式。由于手术操作复杂,涉及上腹部肝胆胰脾多个器官的切除,需要多学科团队协作,最大程度降低并发症的发生[13]。该术式的发展过程如下。

5.1 膈肌切除 1983～1984年间,美国底特律医学中心Deppe医生对14例晚期卵巢癌患者进行了肝脏的游离,完成了膈肌转移病灶的切除,术后2例患者出现深静脉血栓形成和膀胱感染症状,3例发生肠梗阻,无其他并发症。Deppe等[15]建议,对于晚期卵巢癌,满意减瘤十分必要,膈肌切除可改善患者生存率。1990年,Patsner[16]对3例卵巢癌患者膈肌病灶行激光烧灼,成功去除膈肌转移的大小孤立病灶。

随后国际各中心均开展并报道了卵巢癌膈肌切除手术及其术后并发症分析,多中心研究结果一致显示膈肌切除可提高满意减瘤率,虽有胸腔积液、肺栓塞、气胸和肺部感染等肺部并发症,但并不直接与膈肌切除有关。因此,膈肌切除完全可行[17]。

国内膈肌切除术式开展较晚,2009～2015年间上海肿瘤医院首次报道了膈肌切除的手术操作,共有150例患者接受了膈肌手术,126例得到满意减瘤。并分析评估了膈肌切除术的术后并发症,并指出膈肌切除肺部并发症的发生率较低,胸腔积液(33.3%)、肺炎(15.3%)和气胸(7.3%)是最常见的肺部并发症,术后胸腔引流率为14.6%,因此不需要常规预防性引流[18]。

尽管卵巢癌膈肌切除手术已经发展了三十多年,但至今对于卵巢癌患者,尚未有针对膈肌转移的分类和相应的手术标准制定。为了完善膈肌切除手术标准化流程,2020年牛津大学Churchill医院的Tozzi医生结合膈肌病灶的特点提出了膈肌切除术的Tozzi分型,该分型将膈肌切除术分为3类:Ⅰ型手术较简单,不需要游离肝脏或进行膈肌全层切除;Ⅱ型手术需要部分游离肝脏并进行膈肌全层切除;Ⅲ型手术往往需要全部游离肝脏并行膈肌全层切除。该分型旨在规范膈肌切除术标准,针对不同分型采取不同的术式及术后管理模式,对晚期卵巢癌手术治疗意义重大[19]。

5.2 心膈角淋巴结切除 晚期卵巢癌通常转移到心膈角淋巴结(cardiophrenic lymph node,CPLN),并且通常在术前影像检查中可见。心膈角淋巴结肿大的意义尚不清楚,2007年Lim等[20]定义CT下CPLN直径＞5mm为肿大,通过胸腔镜手术(video-assisted thoracic surgery,VATS)对晚期卵巢癌患者进行了心膈角淋巴结的切除,证实VATS可明确诊断并切除转移的CPLN,但术后预后状况尚需研究。

以色列海伦施耐德女子医院Raban等[21]收集2000～2012年间晚期卵巢癌患者,其中实验组为31例CPLN肿大的患者,对照组为41例无CPLN肿大的患者。为了提高检出特异度,CT下CPLN直径＞10mm定义为肿大。研究显示,CPLN肿大的患者总体生存时间较短(31.7个月vs 61.3个月),无瘤生存时间较短(9.0个月vs 24.0个月),预后较差。

2011年韩国国家癌症中心医生Yoo等通过腹腔入路,膈肌打开后对患者的心膈角淋巴结进行切除[22];美国康奈尔大学对晚期卵巢癌患者分别通过VATS及腹腔膈肌入路实施了心膈角淋巴结的切除[23],多中心研究显示经腹由膈肌入路切除CPLN安全可行,减瘤满意,可以替代传统的VATS。

5.3 肝脏切除及肝门淋巴结切除 研究发现,50%死于卵巢癌的患者存在肝脏转移,故卵巢癌满意减瘤术中肝脏切除十分重要。1963年美国纽约詹姆斯尤因医院Brunschwig[24]最先报道了卵巢癌患者实施肝脏部分切除手术,随后的肝脏手术多在复发性卵巢癌肝脏孤立转移或同时合并少数孤立复发病灶的患者中实施。1988年美国西奈山伊坎医学院妇科肿瘤科联合肝胆外科对76例卵巢癌肝脏多发转移的患者实施了手术,其中27例为复发性卵巢癌,术后分析肝转移瘤切除术在卵巢癌患者预后中的作用,证实肝脏切除安全可行,该研究中无术中及术后30天内死亡病例,仅3例患者发生严重术后并发症,其中2例为吻合口瘘,1例为败血症,均经治疗后好转。该研究指出,肝脏切除能延长患者的生存期,其中位总生存期为56个月(范围12～249个月)[25]。随后世界多个癌症中心实施并肯定了卵巢癌患者肝脏切除的安全有效性。

2019年上海复旦肿瘤医院肝胆外科及上海东方肝胆医院联合报道了晚期卵巢癌患者的肝脏转移病灶切除,并将肝转移分为四种类型:腹膜扩散(peritoneal dissemination,PD),肝实质浸润(liver parenchymal infiltration,LPI),血源性转移(hematogenous metastasis,HM)及肝实质转移(liver parenchymal metastasis,LPM),肝门部淋巴结转移(liver portal lymph node metastasis,LPLNM)。PD包括肝包膜和肝脏膈肌转移,建议行包含膈肌切除的细胞减灭术;LPI为肝实质转移的一种,直接穿过肝包膜通过腹膜扩散入肝实质,建议术式为肝切除;LPM是HM的转移方式之一,建议行肝切除;LPLNM需行肝门淋巴结骨化摘除,而不能仅仅行肝门淋巴结清扫术[26]。

对于肝脏切除,开腹手术可能比腹腔镜手术更合适,术前应充分评估肝外肿瘤细胞减灭术R0的可能性。如果肝外病灶残留的可能性很高,则应谨慎选择肝脏切除术。同时应在术前和术中评估肝转移R0的可能性。除了PET-CT,建议常规行上腹部MRI或CT代替B超检查。如果有必要,可以为有肝门部转移的患者选择行磁共振胰胆管成像(Media Resource Control Protocol,MRCP)[26]。

5.4 全腹膜切除 1996年美国华盛顿医学中心癌症研究所Sugarbaker报道了全腹膜切除的手术步骤。大多数晚期卵巢癌患者的腹膜转移至上腹部,这是达到满意减瘤的主要障碍。近年来,盆腔腹膜切除术等术式已被用于晚期卵巢癌伴腹膜转移的患者,并且能达到60%的满意减瘤率[27]。但至今卵巢癌患者行全腹膜切除术的报道尚少。2016年韩国亚洲大学妇瘤科Kim等[28]报道,将全腹膜切除应用于1例晚期卵巢浆液性癌患者的治疗中,效果可观。全腹膜切除术是晚期卵巢癌腹膜转移患者可行的切除方法,有助于达到满意减瘤并改善预后。现全腹膜的切除术正在欧洲、美国广泛推广。

5.5 脾脏及胰尾切除 1991年,日本Tottori大学医院妇产科Minagawa等[29]首先报道了对晚期卵巢癌行脾切除手术,随之,各癌症中心陆续实施了该手术,充分证明并推荐,若胰尾受累则一并切除胰尾,可达到满意减瘤[30]。

减瘤手术切除胰腺相对少见,胰腺切除后胰瘘、腹部脓肿、胰腺炎、医源性糖尿病、出血等术后并发症发病率较高,其中以胰瘘最为常见,持续引流是标准的治疗方法。腹部脓肿通常因引流不完全导致,通常需二次开腹手术处理,是术后患者再次入院的常见病因[31]。胰腺炎发生较罕见,可行保守治疗,如发生进行性坏死可能导致患者死亡,需要紧急处理[30]。胰腺炎的诊断标准:持续性上腹部疼痛,脂肪酶和(或)淀粉酶的水平升高至正常上限的3倍以上,影像学检查提示胰腺炎;同时满足两个及以上条件即可确诊。医源性糖尿病发生率较低,根据术后6个月行口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test,OGTT)进行诊断,通过饮食控制及胰岛素治疗可有效管理控制[32]。术后大出血是胰腺切除术后最严重并发症之一,一旦出现,应从发生时间、出血位置、严重程度三方面综合分析,视患者状况判断处理[30]。胰腺切除手术过程复杂,术后并发症多,应加强多学科合作,及时发现并处理术后并发症。

5.6 全结肠切除 晚期卵巢癌患者的肿瘤转移经常累及肠管,因此肠管切除一直是减瘤术的重要组成部分。迄今为止,许多研究报告均证实手术切除受累肠管能有效提高患者术后生存率,并发症的发生率也可接受。术后并发症主要为肠管吻合口瘘,建议行预防性造瘘术以减少发病率[33]。

吻合口瘘是肠道手术中最严重的并发症之一,与吻合口距离肛门的位置密切相关[34]。晚期卵巢癌患者多累及肠道,术中需切除部分肠管以达到满意减瘤效果。但因肿瘤细胞减灭术术中涉及除肠管以外的多个器官切除,故发生肠瘘的高危因素相对较多。本中心既往研究中[35],对63例晚期卵巢癌患者行肠管切除术,62例患者达到满意减瘤,其中42例患者行肠管吻合术,有2例患者行全结肠切除术后发生吻合口瘘,经充分的腹腔冲洗及引流后治愈。研究发现,患者的BMI、术前白蛋白水平、术前CA125水平、腹水量以及术中出血量并不影响吻合口瘘的发生率;而手术复杂性评分高低与吻合口瘘的发生率呈正相关,故对于手术复杂性评分高的患者,术后管理更应谨慎。

2019年韩国亚洲大学妇瘤科Son等[36]报道了次全结肠切除术式,并指出多段肠管受累时,可行多处切除并吻合。Son等[36]对172例晚期卵巢癌患者行肠切除术,其中128例患者单段肠管受累并切除,44例患者两段受累肠管切除并手术吻合,所有患者均达到满意减瘤。相较于单段肠管切除的患者,两段肠管切除吻合的患者吻合口瘘发病率明显更高(1.6% vs 6.8%)。但其他,如住院时间、伤口裂开和术后死亡等术后结局未见显著差异。

鉴于多段肠切除较单一肠管切除吻合瘘的发生风险高[37],因此术中应尽量避免多段肠管切除吻合;全结肠切除则面临术后长期腹泻、贫血的风险,仅适用于较为年轻、病变累及多段肠管、肠系膜根部弥漫受累的患者;术后可致长期腹泻,需要长期服用洛哌丁胺。

6 新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy,NACT)

如前所述,晚期卵巢癌患者肿瘤负荷较重,可能需进行广泛性根治性手术,包括肠切除、膈肌切除、脾切除等,这对不熟悉这些术式的中心或外科医生提出了挑战。并且胸腔积液、营养不良和淋巴水肿等肿瘤本身的特性将导致身体机能下降,进一步限制了卵巢癌患者术后的恢复能力。此外,许多老年患者患有多种合并症,更加不利于这种广泛性手术的康复。因此,为了提高满意减瘤率并且尽量减少手术并发症,NACT应运而生。

NACT可减少广泛性手术的应用,NACT后的手术创伤明显降低。与初次肿瘤细胞减灭术相比,NACT的患者失血量少、输血率低、手术时间短、严重并发症发生率低,术后住院时间短、ICU住院时间短、肠切除率低、脾切除率低、肿瘤浸润到阑尾的频率显著降低,并且永久性结肠造口术的发生率较低[38]。EORTC-NCIC的670例原发性卵巢癌随机对照试验证明了NACT降低超根治手术的必要性,在该报告中,NACT使具有大于10cm转移灶的患者减少了37.4%,但是仅可将无转移灶的患者比例提高4%。因此,NACT的主要作用可能是使转移灶缩小而不是根除,即使使用NACT也不应改变减瘤手术的规范[39]。

2011年韩国国家癌症中心进行的一项对140例和116例分别接受了初次肿瘤细胞减灭术和NACT+中间型肿瘤细胞减灭术的晚期卵巢癌患者的回顾性研究表明,NACT可能会改善患者的手术结局,其失血量和手术复杂性均降低,满意减瘤率与初次肿瘤细胞减灭术组相似,NACT可在不影响整体生存的情况下增加减瘤手术的成功率。然而,即使在NACT的帮助下,超根治术对于实现满意减瘤也是必要的,为了实现减瘤最大化,60%接受NACT的患者也依然接受了超根治肿瘤细胞减灭术[40]。

综上所述,接受NACT的患者中有相当一部分患者仍需接受根治性肿瘤细胞减灭术或超根治肿瘤细胞减灭术。尽管NACT可能会降低手术复杂性并提供更大的满意减瘤机会,但NACT尚未完全消除卵巢癌患者对广泛性手术的需求。如果旨在实现满意减瘤,应做好需要超根治性手术的准备。

7 展 望

成功实施满意的肿瘤细胞减灭术主要依赖于术者手术技巧、多学科团队的协作能力及危重患者的围手术期管理能力。我国晚期卵巢癌超根治手术的诊疗水平发展起步较晚,尚落后于欧美等国家,不同中心诊疗水平不一;作为卵巢癌发病率相对较高的国家,我们亟需加强区域国际间交流、规范化晚期卵巢癌的手术质量控制,组建国内多学科团队联合学习探讨协作,整体提升卵巢癌的专科手术能力以及多学科团队协作能力,从而提高对晚期卵巢癌患者的诊疗水平和行满意的肿瘤细胞减灭术的协作能力,以期使患者广泛受益!