陈新瑜教授治疗原发性肝癌肺转移经验*

李 梅 夏 莉 刘华宝 陈新瑜

原发性肝癌是指发生于肝细胞或肝内胆管细胞的肿瘤，是我国常见恶性肿瘤之一，在肿瘤相关死亡原因中排第3位[1，2]，严重威胁我国人民的生命和健康。原发性肝癌起病隐匿，早期无特异性的症状，黄疸、肋下包块等体征出现晚，故大多数肝癌患者确诊时已出现肝内转移、血管侵犯甚或肝外转移，且大部分肝癌患者有肝硬化基础，导致患者的治疗方式选择受限，故而导致疗效及预后较差，据统计，肝癌患者中位生存期仅为6个月。部分中晚期原发性肝癌患者确诊时已存在肝外转移，患者即使为早期原发性肝癌且已行根治术，术后仍易发生肝外转移，常见的转移部位为肺、骨、肾上腺，其中以肺转移最为多见，占肝外转移的39.5%～53.8%[3，4]。若出现肺转移，临床处理起来较困难，治疗效果欠理想，严重影响患者预后，部分研究显示，若肝癌肺转移能得到有效治疗，患者生存期可得到改善。因此，如何提高原发性肝癌肺转移的疗效成为目前的研究热点及难点。陈新瑜教授从事中西医结合临床工作近30年，其临床治疗原发性肝癌肺转移有丰富的经验和独到之处，笔者有幸从师学习，获益良多，现将其治疗原发性肝癌肺转移的经验略述如下。

1 原发性肝癌肺转移的简述

1.1 西医对原发性肝癌肺转移的认识目前认为原发性肝癌发生肺转移的机制包括以下6点：①肝癌易侵犯门静脉系统及下腔静脉，从而形成门静脉主干和(或)分支癌栓及下腔静脉癌栓，使肝癌细胞经体循环后进入肺循环；②肝动脉化疗栓塞术是原发性肝癌中晚期患者中应用最多的局部治疗方法，但TACE术仅栓塞肝动脉，故存在肿瘤不完全栓塞，残留肿瘤因缺血缺氧会刺激VEGF高表达，从而上调肿瘤的侵袭转移能力，再加上TACE术中使用化疗药物，导致机体存在骨髓抑制致机体免疫力下降，且TACE术后机体内黏附因子活跃，也易引起肿瘤肝外转移[5]；③MTSS1、SOX9等基因的高表达及miR-195等基因的转录抑制下调可明显增加肝癌细胞的侵袭转移能力[6-8]；④肝癌易侵犯肝静脉，形成肝动-静脉瘘，可加速肿瘤在肝内及全身的播散[9]，同时由于肝癌组织内的动静脉比例失调及结构改变，导致正常通路发生改变，肝内发生动静脉短路，为肝癌的肝外转移提供了条件[10]；⑤肺循环是低压系统，血液缓慢，癌细胞易于停滞；⑥肺血的凝固-纤溶活性较高，有利于癌细胞的定植和增殖。

1.2 陈新瑜教授对原发性肝癌肺转移的中医认识中医学里没有肝癌病名，结合原发性肝癌的症状、体征特点，多将其归属于“癌”“积聚”“癥瘕”“肝积”等范畴。其病因病机复杂，主要是由于外感六淫、内伤七情、饮食失调、劳倦过度、肝病久延、禀赋不足、正气亏虚等原因导致脏腑功能失调，气血津液运行失常，产生气滞、痰凝、湿浊、热毒等病理变化，蕴结于脏腑，相互搏结，日久积渐而成的一类恶性疾病。其病变部位主要在肝，与脾、肾、胆、肺等脏密切相关；病性为本虚标实。陈新瑜教授认为，原发性肝癌出现肺转移多考虑以下4个原因：①肝主升发，肺主肃降，一旦肝与肺生理功能失调，肝火偏旺，影响肺气清肃，临床表现既有胸胁疼痛等肝火过旺之证，又有咳嗽、咳痰、咯血等肺失清肃之候，肝病在先，肺病在后。②基于五行学说的理论基础，肝属木，肺属金，金能克木，今肝木太过，肺金原是克肝木的，但由于肝木过度亢盛，肺金反而被肝木所克制，使肺金受损，其病由肝传肺，称为“木火刑金”。病邪从所克脏器传来，这是按反侮规律传变，《难经》称为“逆传”，其病深重。③肝脾肺三脏之间的生克关系为：木克土，土生金。肝脾关系为肝主疏泄，脾主运化；肝藏血，脾统血。肝与脾在病理上主要表现肝木克脾土，致肝脾不调、肝胃不和，可出现乏力、纳差等临床表现，即《金匮要略》云:“见肝之病，知肝传脾，当先实脾，四季脾旺不受邪，即勿补之；中工不晓其传，见肝之病，不解实脾，惟治肝也”。脾主运化，为气血生化之源；肺司呼吸，主一身之气，肺气需靠脾运化的水谷精微来化生，故脾能助肺益气，肺气充实与否取决于脾气的强弱，故有“脾为生气之源”之说。脾失健运，水湿不化，聚湿生痰而为饮、为肿，影响及肺则肺失宣降而喘累、咳嗽、咳痰及咯血。故肝病及脾后，致肺气衰、肺失宣降，从而出现胸闷、气促、乏力、咳嗽、咳痰、咯血等。④肝主疏泄，调节精神情志，元·朱丹溪提出“司疏泄者，肝也”。肝通过其疏泄功能对气机的调畅作用，可调节人的精神情志活动。生理情况下，肝的疏泄功能正常，肝气升发，舒畅条达，机体就能较好地协调自身的精神情志活动。若肝失疏泄，则表现为郁郁寡欢、多愁善虑等；若肝疏泄太过，则表现为烦躁易怒、面红目赤、咯血、呕血等。七情致病中，肺主悲、忧，过悲过忧则伤肺，悲是伤感而哀痛的一种情志表现，罹患肝癌的患者或多或少存在悲伤忧虑，悲哀太过，故耗伤肺气，使气弱消减，意志消沉。可见气短、胸闷等。

2 现代医学对原发性肝癌肺转移的治疗

2.1 手术治疗Oyaizu等[11]回顾性分析了7例肝癌肺转移患者行肺转移灶切除术后平均生存期延长至20个月，除外长期存活的2例，平均生存期为11.8个月。Takahashi等[12]回顾性分析了1990—2013年数据库中93例肝癌肺转移行肺切除术的患者5年总生存率达41.4%，中位生存时间延长至39个月，但术后复发率亦较高，为64.5%。Mizuguchi等[13]报道了19例行肺转移灶切除术的肝癌肺转移患者，术后1年、3年、5年和10年总生存率分别为89%、48%、48%、21%。通过上述研究发现，部分原发性肝癌患者发生肺转移后行手术治疗切除肺转移灶，患者生存期可能得到延长；但也有部分专家认为，肝癌转移至肺，往往不是单一病灶，而是多发转移并且可能双肺均存在转移病灶，行肺转移灶的切除手术并不能显著改善患者预后，且手术难度大、并发症多，术前需严格筛选合适病例。

2.2 消融治疗Hiraki等[14]分析了83例肝癌肺转移患者接受肺转移灶RF术后生存期得到延长，3年内有效率为92%。宋泽等[15]对2009—2014年40例肝癌肺转移患者接受肺部病灶微波消融术的资料进行回顾性分析，结果显示微波消融后1个月胸部CT复查显示，肿瘤的完全消融率达100%，1、2、3年生存率分别为 73.2%、52.3%、29.1%，中位生存期为28.7个月。Li等[16]回顾性分析了29例肝癌肺转移患者接受CT引导下射频消融治疗后预后得到有效改善，1、2、3年生存率分别为 73.4%、41.1%、30%。消融治疗与外科手术一样，术前仍需严格筛选合适病例，但局部消融治疗与外科手术相比较，消融治疗对机体的损伤小，并发症相对较少，价格较外科手术低，患者的接受程度相对较高。

2.3 血管介入治疗王海亭[17]在1996—2001年对17例原发性肝癌肺转移患者行经支气管动脉化疗灌注栓塞术，结果显示13例患者肺转移灶较术前缩小80%以上，4例较术前缩小40%以上，随访显示生存期最短5个月，最长38个月，平均19.8个月。程洁敏等[18]通过对62例原发性肝癌肺转移患者行肺动脉导管药盒埋置术进行灌注化疗，半年内部分缓解率仅为22.6%。尽管王海亭[17]研究显示血管介入治疗有效，但大部分患者易受多种因素的影响，如支气管动脉解剖异常、肿瘤乏血供、异位供血或多重供血等情况，并且肺与肝一样为双重供血，故导致血管介入治疗目前并未大量开展。

2.4 放射治疗

2.4.1 外照射治疗Matsui等[19]采用立体定向放疗(SBRT) 治疗肝癌肺转移瘤，2年内无复发转移。目前立体定向放射治疗(SRT)技术可精准定位肿瘤靶区，从而可增大靶区的放疗剂量、减少靶区周围组织受照射剂量，疗效得到了显著提升，放疗相关并发症的发生率显著下降。

2.4.2 内照射治疗Zhang L等[20]对27例肝癌肺转移患者行放射性粒子植入术，术后随访有4例完全缓解，16例部分缓解，总有效率达92.6%。目前临床对肝内肿瘤行放射性粒子植入术较多，但针对肝癌肺转移的放射治疗报道不多，其安全性及疗效仍有待进一步研究。

2.5 化学治疗既往认为传统的化疗方法疗效差(只有不到10%的患者治疗有效)，并经常出现毒副反应，通常不推荐。近年来，随着对化疗药物的深入研究，化疗方案的不断优化，FOLFOX4方案在我国被批准用于治疗不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移性肝癌[21，22]。Qin S[22]等通过临床对照研究发现FOLFOX4组的缓解率和疾病控制率显著高于多柔比星组。

2.6 靶向治疗多项临床研究表明，索拉非尼对于不同国家地区、不同肝病背景的晚期肝癌患者都具有一定的生存获益[23，24]，仑伐替尼一线治疗效果不劣于索拉非尼，乙肝病毒相关性肝癌具有较好的生存获益[25]。李凌等[26]报道了2例原发性肝癌患者行肝动脉插管化疗栓塞术后，肺部发现转移灶，给予索拉菲尼口服，后复查CT肺转移灶缩小。张宁刚[27]报道1例甲磺酸阿帕替尼片治疗原发性肝癌肺转移，该例患者服用甲磺酸阿帕替尼片2个月余，影像学评估示肺转移灶的缩小，疗效达部分缓解(PR)，提示该药在治疗中有效。

2.7 免疫治疗美国 FDA 批准纳武利尤单克隆抗体(Nivolumab)和帕博利珠单克隆抗体(Pembrolizumab)用于既往索拉非尼治疗后进展或无法耐受索拉非尼的肝癌病人[28，29]。目前，中国企业自主研发的免疫检查点抑制剂，如卡瑞利珠单克隆抗体、特瑞普利单克隆抗体、信迪利单克隆抗体等正在开展临床研究。

3 陈新瑜教授治疗原发性肝癌经验

3.1 扶正为根本，扶正固本当贯穿疾病治疗始终陈新瑜教授认为，原发性肝癌病性为本虚标实。原发性肝癌肺转移的发生与进展，均与机体正气不足，抗病能力减弱，导致他脏传变，以正气不足为根本原因，正虚贯穿疾病始终，故陈新瑜教授重视扶正，强调以扶正为根本，扶正固本当贯穿疾病始终。由于正虚与邪盛在病程的每个阶段强弱略有不同，故临证亦根据患者具体情况，认真分析正邪力量的对比情况，分清主次及虚实的主次缓急，扶正与祛邪的侧重点可不尽相同，总之应以“扶正不致留邪，祛邪不致伤正”为度。结合肝、脾、肺的生理病理特点及上述的肝癌肺转移传变特点，陈新瑜教授认为出现肺转移的患者，多以正虚为主，当以疏肝理气、健脾补肺、益气养阴为治法，常以四逆散合六君子汤为基本方加减治疗原发性肝癌肺转移，临床取得较好的疗效。处方如下：柴胡10 g，白芍15 g，枳实10 g，党参20 g，茯苓15 g，白术15 g，陈皮15 g，仙半夏10 g，黄芪30 g，南沙参15 g，麦冬15 g。方中重用黄芪，因黄芪为益气健脾圣药，扶助正气以祛邪外出，脾虚则化湿生痰，脾健则痰、湿无生化之源；党参补中益气、健脾益肺；白术健脾燥湿；茯苓健脾渗湿，与白术相伍，则健脾祛湿之功效显著，以杜生痰之源；仙半夏辛而温燥，为化湿痰之要药，同时擅长降逆和胃止呕；陈皮可燥湿化痰、和胃止呕；柴胡入肝经，升发阳气，理气疏肝解郁，透邪外出；白芍养肝阴及柔肝，柴胡与白芍并用，以护肝阴，以利肝体，疏肝柔肝并用，以防辛燥劫阴之弊；枳实理气解郁，与白芍配伍调和气血；南沙参、麦冬养阴润肺、益气祛痰。整个处方既能疏肝理气解郁，又能健脾补肺、益气养阴，气阴并补，益气不生热，补阴不碍脾，以促进肝、脾、肺三脏生理功能恢复。反观部分治疗原发性肝癌肺转移之方，重在祛邪为主，重用化痰散结、活血化瘀、清热解毒之品，导致正虚加重，则邪更甚，并不能达到祛邪的目的。陈新瑜教授通过此基本方以扶正，辅以猫爪草15 g化痰散结，夏枯草15 g清热解毒，红豆杉6 g抗肿瘤，土鳖虫9 g活血化瘀。

3.2 擅用温里药温阳化积陈新瑜教授认为，阳化气，阴成形，阳气不足，阴寒内积，正如《灵枢·百病始生》曰：“积之始生，得寒乃生，厥乃成积矣”。肺感受寒邪后易形成寒积。结合肺的解剖特点及生理特点：肺位于胸腔，覆盖着其他脏腑，是五脏六腑中位置最高者，具有保护诸脏、抵御外邪的作用，肺又主一身之表，为五脏六腑之外卫，故称“华盖”。肺脏清虚娇嫩，肺外合皮毛，开窍于鼻，与天气直接相通，故六淫侵犯机体，不论是从口鼻而入，还是侵犯皮毛，皆易犯肺。其他脏腑寒热病变，也易波及于肺，《临证指南医案》云：“其性恶寒、恶热、恶燥、恶湿”，肺不耐寒热，故称娇脏，肺位最高，感邪必先受损，肺娇嫩，不耐邪侵；无论外感、内伤或其他脏腑病变，均可能累及或传变到肺。《理虚元鉴》曰：“肺气一伤，百病蜂起，风则喘，寒则嗽，湿则痰，火则咳”。肺通过气管、喉、鼻直接与外界相通，肺的生理功能最容易受到外界环境的影响，尤其是风邪及寒邪，机体感受风邪及寒邪后多先入肺而导致肺失宣降、鼻窍不利，临床多见咳嗽、鼻塞等症状。清代王旭高《王旭高临证医案·积聚门》提出：“积聚之证，大抵寒多热少，虚多实少，桂枝、肉桂、吴茱萸为积聚之要药”，强调温阳药在治积中的作用。故陈新瑜教授临证中擅用细辛3 g，附片3 g，肉桂3 g，吴茱萸6 g，干姜10 g温阳散寒化积以治疗原发性肝癌肺转移。细辛辛温，入肺经，可解表散寒、温肺化饮、温化寒痰，现代药理学发现细辛可平喘、祛痰、镇静剂镇痛，但因细辛有小毒，故陈新瑜教授小剂量使用该药，若患者已出现肝肾功能衰竭，则尽量避免使用存在肝肾毒性的相关药物；附片味辛，性大热，归心、肾、脾经，可补火助阳、散寒止痛，附片温阳散寒功效强，但与半夏、瓜蒌、浙贝母、川贝母之类相反，不宜与上述药物同用，且附片有毒，需使用炮附片，并且久煎，陈新瑜教授亦小剂量使用；干姜温中散寒、温肺化饮，在治疗肺转移灶的同时，亦改善因肺转移灶所致的胸水及咳嗽、咳痰等症，干姜无毒，为药食两用的植物，故陈新瑜教授使用干姜温阳化积的频率最高；肉桂味辛，性大热，当小剂量使用，擅长补火助阳、引火归元、散寒止痛、行气消肿，有出血倾向的患者当慎用；吴茱萸散寒止痛、疏肝降逆、助阳止泻，原发性肝癌肺转移的原发病灶在肝，吴茱萸温散肝内积块效果佳，同时可用于治疗肝癌所致的呃逆、泄泻等症，均可获得较好的疗效。临证中，当根据患者辨证时寒象的轻重不同，上述5味药物可单独使用也可选择性配伍使用。现在部分医家认为温阳药会导致肿瘤进展，却过度重视“热毒”，常用大量清热解毒药物如龙葵、白花蛇舌草、半枝莲、半边莲、七叶一枝花等，导致机体阳气更虚，加快病情进展，笔者认为清热解毒类药物当用，但不可大剂量及药物繁多，仍应准确辨病辨证而予。

3.3 抗肿瘤药物的合理选择陈新瑜教授认为，在选用抗肿瘤药物时需重视药物的性味归经及药理学特点，尽量精炼、有效，而不是大量抗癌中药拼凑而成的大处方，大量抗癌中药的堆砌，不但疗效甚微，导致肝、肾损伤的风险升高，而且加重患者经济负担，浪费医疗资源。若想做到精准用药，当以辨病辨证为核心，结合药物的性味归经及药理学特点，如陈新瑜教授在原发性肝癌肺转移患者中喜用猫爪草、蚤休、金荞麦等。猫爪草味甘、辛，性温，归肝经、肺经，具有散结、解毒、消肿的作用，药理研究显示其具有抗肿瘤作用，童晔玲等[30]测得猫爪草总皂苷对肺癌A549细胞增殖和集落形成均有较好的抑制作用，呈现较好的量效关系，可促进A549细胞的早期凋亡，细胞周期出现G0/G1 期阻滞。王爱武等[31]发现猫爪草皂苷及多糖体外均有抗肿瘤作用。蚤休入肝经，有清热解毒、消肿止痛的作用，其主要活性成分为甾体皂苷，主要是薯蓣皂苷和偏诺皂苷，具有抗肿瘤活性[32]。陈志红等[33]研究发现重楼总皂苷能使人肺癌细胞A549被阻滞于S期。重楼醇提物还能够抑制恶性胸腹水中原代肿瘤细胞和人结肠癌SW480细胞的增殖[34，35]。金荞麦味微辛，性凉，归肺经，具有清热解毒、排脓祛瘀的功效，药理研究显示其有抗癌、镇咳的作用，临床上用于抗肿瘤的威麦宁是金荞麦的有效提取物，现代药理学研究显示金荞麦中抗肿瘤的主要活性成分为金E，Fr4对多种肿瘤细胞均有很好的抑制活性[36，37]，故适用于原发性肝癌肺转移的咳嗽咳痰患者。

4 体会

原发性肝癌中位生存时间短，病死率高，出现肺转移后预后更差，中医药在原发性肝癌肺转治疗中发挥了重要作用，可缓解症状、提高生存质量、延长生存时间。陈新瑜教授在治疗原发性肝癌肺转移的过程中，以扶正固本为治则，疏肝理气、健脾补肺、益气养阴为治法，用四逆散合六君子汤加减为基本方，并选用部分温阳化积与抗癌中药组成复方，灵活应用，随症加减，多获良效，陈新瑜教授治疗原发性肝癌肺转移的经验值得学习与参考。但也存在一些问题有待进一步研究：①目前暂无原发性肝癌肺转移的规范、统一的辨证分型，可能导致临证中辨证不准确而影响疗效；②中医药治疗原发性肝癌肺转移的药理机制尚不明确，临床试验较少，多以个例报道为主，故仍需进一步研究。