多糖与小分子活性成分药动学及药效学协同作用的研究进展

秦治伟 董文婷 任晓蕾 刘晓东 霍金海

黑龙江省中医药科学院中药研究所，黑龙江哈尔滨 150036

多糖是由相同或不同的单糖分子通过脱水缩合形成的天然高分子化合物，以分子通式（C6H10O5）n表示[1]。从植物和食用菌中提取的多糖具有调节免疫、抗肿瘤、抗氧化、降血糖等作用，能促进小分子活性物质被机体吸收分布，从而提高其生物利用度，进而增强疗效[2-5]。多糖作为生命物质的重要组成部分，在人类生命活动中发挥着不可替代的作用。中医药有着悠久的研究历史，以中医理论为指导原则，多组分、多途径、多靶点为治疗特点，中医药治疗疾病的过程是多种物质协同作用的结果，其常用剂型水煎剂中就含有大量多糖，本文对多糖与小分子活性成分在药动学和药效学中联合应用进行了总结。

1 多糖对小分子活性物质药动学影响

药动学是定量研究活性成分在体内吸收、分布、代谢、排泄的动态变化规律的一门学科[6]。中药成分复杂，借助药动学理论和方法，有助于阐明中药成分中在体内发挥疗效的物质基础和作用机制。多糖与小分子活性成分的结合有包合物、轭合物两种形式。

一方面，多糖与小分子活性成分通过范德瓦耳斯力或氢键形成包合物[7]。多糖由10 个及以上的单糖通过α-或β-糖苷键链接聚合而成，能把小分子化合物包裹在其骨架空穴结构里。肝素是一种动物多糖，Wang 等[8-9]选择乙酰化肝素作为紫杉醇药物的载体，结果表明肝素-紫杉醇结合物具有很好的溶解性和水解速率，容易被机体吸收，可提高紫杉醇的生物利用度。白及多糖中多个β-1，4-甘露二糖形成的囊状结构包裹了三七总皂苷，导致白及多糖降低了三七皂苷的曲线下面积（area under the curve，AUC），推迟Tmax，降低Cmax，使三七皂苷滞留在胃肠道中，从而增强了其对上消化道出血的治疗效果[10]。Sun 等[11-12]探究麦冬多糖是否对何首乌中活性成分2，3，5，4’-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷有促进体内吸收的作用，结果发现，与2，3，5，4’-四羟基二苯乙烯-2-Oβ-D-葡萄糖苷组单独灌胃给药比较，2，3，5，4’-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷-麦冬多糖组的Cmax和AUC（0-tn）分别是其1.45 倍和2.32 倍，表明麦冬多糖可以提高2，3，5，4’-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷的生物利用度，推测可能产生此结果的原因是麦冬多糖与2，3，5，4’-四羟基二苯乙烯-2-Oβ-D-葡萄糖苷形成包合物。该团队又以乌拉尔甘草多糖和乌头中3 种生物碱即乌头碱、次乌头碱、苯甲酰新乌头碱为研究对象，分别测定乌头碱、次乌头碱、苯甲酰新乌头碱和配伍乌拉尔甘草多糖后的血药浓度，检测3 种生物碱与乌拉尔甘草多糖形成包合物的包合比和表观形成常数。结果发现乌头碱、次乌头碱、苯甲酰新乌头碱与乌拉尔甘草多糖的包合比均为1∶1，表观形成常数分别为9751.00、4727.00、3720.92 L/mol，乌拉尔甘草多糖与3 种生物碱形成了包合物后，显著提高了乌头碱和次乌头碱的Cmax、AUC（0-tn）及三者的AUC（0-∞）。也有研究发现，配伍乌拉尔甘草多糖后，次乌头碱的T1/2降低，清除速率加强，毒性减少，为临床给药剂量的确定提供合理的依据[13]。

另一方面，难溶性小分子物质可与单糖中不稳定基团相结合形成共价键，多糖与小分子活性成分通过共价键形成聚合物-药物轭合物[14]，使被负载的药物在体循环中维持一定的稳定性。纤维素是自然界分布最广的大分子多糖，且肝素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素是传统药物的载体。全反式维甲酸和紫杉醇是常见的抗肿瘤药物，Hou 等[15]制备了以肝素为载体负载药物的紫杉醇和全反式维甲酸的轭合物纳米粒，研究此剂型的体内动态行为，发现紫杉醇和全反式维甲酸纳米粒的AUC（0-∞）是普通剂型的1.56 倍和1.62倍。莫西沙星是第4 代氟喹诺酮类药物抗菌药，Abbas 等[16]以羟丙基纤维素和羟乙基纤维素两种载体分别与莫西沙星形成轭合物，在家兔体内药动学研究表明，羟丙基纤维素轭合物Tmax和T1/2分别是4.00 h 和25.20 h，羟乙基纤维素轭合物Tmax和T1/2分别是4.00 h和26.82 h，二者均明显高于莫西沙星的Tmax（2.00 h）和T1/2（14.59 h），证明羟丙基纤维素和羟乙基纤维素可以延缓莫西沙星的释放，使莫西沙星可以较长时间地作用于机体，发挥疗效，同时还可减少服用次数。

2 多糖对小分子活性物质药效学影响

药效学是研究药物对机体作用规律及其作用机制的一门学科[17]。药效学的研究思路和方法，可揭示中药发挥药效的作用机制。多糖作为药用辅料，可用于递送药物的载体，同时也是体内活性物质。

2.1 多糖与小分子活性成分协同调节免疫

多糖进入机体后，由于体内不存在多糖水解酶，不能被机体吸收利用，但肠道菌群可降解多糖产生具有药理活性的代谢产物短链脂肪酸，其能参与体内能量代谢、炎症反应和免疫调节等过程[18-20]。刘春红等[21]评价人参多糖联合C88 的体内免疫调节作用，发现高剂量组小鼠血清中白细胞介素-2、4 含量较免疫抑制组明显升高，表明联合应用会增强免疫抑制小鼠吞噬细胞的吞噬能力，促进免疫细胞增殖分化，调节Th1/Th2 细胞因子的释放，增强免疫功能。当Th1/Th2 细胞亚群处于平衡状态，机体则处于健康状态，反之，则导致免疫功能失调[22]。枸杞多糖联合美沙拉嗪治疗慢性结肠炎的研究中，二者联合用药可抑制小鼠模型的肠道病变，枸杞多糖能促进初始型T 细胞增殖分化，分泌细胞因子，介导炎症反应，使Th1/Th2 细胞达到平衡状态，协同美沙拉嗪达到治疗效果[23]。

2.2 多糖与小分子活性成分协同抗癌

目前，临床治疗癌症常用的方法一般为手术及放射性疗法，这对于机体具有一定的损伤。植物多糖具有生物可降解性、无毒、存在较多的化学修饰位点等优势。顺铂是一种广谱抗肿瘤药物，可破坏肿瘤细胞中DNA，激活凋亡途径[24]，但长期使用会产生严重的不良反应。韩何丹等[25]探究枸杞多糖联合顺铂对人肺腺癌细胞A549 凋亡的影响，发现顺铂显著增加A549细胞凋亡率（28.36%），而枸杞多糖联合顺铂后效果更佳（45.55%），表明枸杞多糖可促进顺铂诱导细胞凋亡，两者具有协同作用。Bcl-2 可抑制细胞凋亡，Bax 可促进细胞凋亡[26]，Bax/Bcl-2 蛋白比例增加，会增加细胞内线粒体膜的通透性，促进凋亡因子细胞色素C 的释放，进而增强胱天蛋白酶-3 的活化诱导细胞凋亡[27]。黄芪多糖与顺铂发挥协同作用，与其抑制Bcl-2 表达，激活核因子κB 通路有着密切的关系[28]。

2.3 多糖与小分子活性成分协同降血糖

2 型糖尿病是一种代谢紊乱性疾病，以高血糖、胰岛素水平异常、低度炎症为主要特征[29]。以降血糖为目标，临床研发了一系列的降糖药物，包括双胍类和磺脲类药物，但长期服用会导致机体低血糖、胃肠道反应和肝肾损伤等不良反应[30]。多糖可通过调节PI3K/Akt 信号通路治疗2 型糖尿病，灵芝多糖联合菊粉可增加骨骼肌中p85、葡萄糖转运体的表达，提高Akt 激酶的磷酸化水平[31]。Akt 激酶是PI3K 的下游分子，磷酸化的Akt 激酶可促进葡萄糖转运体4 转移到质膜上，从而供骨骼肌细胞摄取大量的葡萄糖，达到降糖的目的[32]。灵芝多糖联合二甲双胍与二者分别单独给药比较，降血糖水平相差较大（7.35 mmol/L 比11.16、13.77 mmol/L），表明灵芝多糖与二甲双胍具有协同降糖作用[33]。此外黄芪多糖[34]、枸杞多糖[35]联合二甲双胍也可达到此效果。

3 结论与展望

多糖一方面可提高小分子活性成分的水溶性、稳定性、靶向性，从而提高其生物利用度；另一方面其本身也可作为活性物质，发挥免疫调节、抗癌、抗炎、抗氧化、降血糖等作用。多糖与其他药物联合，协同发挥药效，提升单一药物的生物活性，降低毒副作用，为新药研发和临床治疗提供了理论基础和科学依据。但目前临床仍有大量的问题需要解决，由于多糖结构千差万别，对协同作用机制的研究不够准确深入，因此需要借助高等精密仪器设备及更加完善的实验方案进一步探索。