新冠肺炎相关心脏损伤研究进展

余学文，裴汉军,2

(1.内蒙古科技大学包头医学院研究生院，内蒙古包头 014000；2.内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院)

新冠肺炎为新发急性呼吸道传染病，目前已成为全球重大的公共卫生事件。尽管新型冠状病毒感染主要导致肺部疾病，但越来越多的证据表明，2019-nCOV感染还导致直接或间接心脏受累，并引起一系列心血管并发症，包括心肌损伤、心肌炎、心包炎、心肌病等，导致心律失常、心力衰竭、心源性休克、心脏骤停的发生。同时，既往有心血管病史的COVID-19患者，心血管病发病及死亡风险更高。本文将对新冠肺炎相关心脏受累的病理特征、发病机制和相关心血管并发症研究进展进行综述。

1 新冠肺炎相关心脏损伤的病理特征

近期报道的几项来自COVID-19患者尸检的研究显示了COVID-19导致心脏受累的解剖特征[1]。新冠肺炎初期肺部表现出水肿、蛋白质渗出，伴随少量炎性细胞浸润的肺泡细胞局灶性反应性增生和多核巨细胞浸润。Wu等[2]研究表明COVID-19患者的肺和心脏组织中都含有大量的炎症浸润物，提示2019-nCoV感染肺部的同时可能会引起心肌细胞的炎症反应。有心血管病史的患者更容易发生由COVID-19引起的心肌损伤，尽管没有证据表明这类患者心肌损伤完全是由冠状动脉事件引起的，但不能排除潜在的危险因素使这类患者更容易遭受低氧和细胞因子风暴诱发的心肌损伤的可能性。此外，尸检结果显示有轻微的心包积液，浅黄色透明液体和轻度心外膜水肿，进一步提示心包炎性反应可能是COVID-19患者心肌功能障碍的原因之一。在另一项研究中，Xu等[3]在尸检组织病理学病例中未发现心肌损伤的证据，仅在这些病例的肺部找到少量间质单核炎性细胞浸润，而心脏组织没有实质性损害。得出这种矛盾的结果可能与研究样本过少有关。总体而言，需要进行进一步研究，收集更多具有明确心肌损伤尸检病例，以进一步研究新冠肺炎相关心肌损伤的组织病理学特征。

2 新冠肺炎相关心脏受累的可能机制

2.1通过ACE2入侵 新型冠状病毒能够直接侵入心肌细胞，进而引起病毒性心肌炎和相应的损伤。在结构上，新型冠状病毒颗粒具有ACE2结合域[4]。该病毒以高亲和力与人体的ACE2结合，并将其用作入侵靶细胞的进入受体。虽然新型冠状病毒主要目标是呼吸系统的上皮细胞，但由于许多心血管细胞表达ACE2，病毒可能会使用ACE2途径直接侵入心肌细胞。新型冠状病毒可能触发ACE2激活并上调ACE2下游信号传导，包括Ras-ERK-AP-1途径的激活[5]，可诱发心肌炎和纤维化，并加剧心脏功能障碍。

2.2低氧和缺血性损伤 肺功能障碍是新冠肺炎的主要临床症状，可诱发低氧血症、呼吸衰竭等，从而引起包括心脏在内的多器官发生氧供应不足。同时，由于高代谢可导致心肌负荷增加，而心肌在病毒感染状态下需氧量增加，进一步导致心肌供需之间的不平衡[6]。随着疾病的进展，这种不平衡逐渐加重，导致新冠肺炎患者的心肌损伤，在合并心血管基础疾病的患者中尤为突出。除低氧、高代谢率、代谢性酸中毒外，其他全身性因素，包括体液或电解质紊乱、严重感染后神经体液系统激活也是导致心肌损伤加剧，甚至发生恶性心律失常和猝死的诱发因素。

2.3细胞因子风暴和炎症 既往的研究证实，免疫异常与冠状病毒感染的发病机制有关[7]。炎性细胞因子的表达水平，例如IL-1β、IL-6、IFN-γ、IP-10、MCP-1、G-CSF、MIP-1α、TNF-α等在COVID-19的患者中显著增加，可能与疾病进展相关。在众多细胞因子中，IL-6充当细胞因子风暴的核心，不仅通过刺激其他炎性细胞因子的产生来放大细胞因子风暴，还引起血管通透性增加导致间质性水肿。另一项研究表明，IL-6水平升高与高hs-TnI水平显著相关[8]，hs-TnI水平是心肌损伤的主要标志物。此外，IL-6还可减弱乳头肌收缩，引起心肌功能障碍。IFNγ也被认为是细胞因子风暴的标志物，通过调节JAK/STAT1轴和p38-MAPK1引起细胞凋亡[9]。然而，抗炎细胞因子水平如IL-4和IL-10也显著增加，并且其水平与疾病严重程度相关，表明促炎和抗炎之间存在密切联系[10]。因此，细胞因子风暴是COVID-19相关心脏受累的重要机制之一。

2.4其他可能的机制 心理应激可能在新冠病毒导致的心血管损伤中发挥不可忽视的作用。新冠病毒感染患者处于急性应激状态，可引起植物神经系统的紊乱、血压和心率升高、血液高凝状态以及冠状动脉血管痉挛。此外，心理应激还加重血小板凝集，损害血管内皮功能，从而增加缺血和血栓形成的风险[11]。因此，经历心理应激过程使得COVID-19患者罹患心血管疾病的风险更高，包括高血压、心律失常和心肌缺血/梗死。

3 新冠肺炎相关心脏受损的临床表现

COVID-19患者预后与心血管损伤严重程度密切相关。众多研究表明，COVID-19肺部之外受累的脏器中，以心脏受累最为多见，在死亡病因中，心肌损伤仅次于肺损伤。在一项对52名重症成年新冠肺炎患者的观察研究中，有19例急性心肌损伤，其中9例死亡，表明有心血管并发症的COVID-19患者的高死亡率[12]。另一项针对416名新冠肺炎确诊患者的研究表明心肌损伤与COVID-19死亡独立相关[13]。

3.1心肌炎 新型冠状病毒相关的心肌炎的首批报道来自中国武汉市41例COVID-19患者进行的研究，其中5例高敏肌钙蛋白I>28 pg/mL[14]。随后的研究发现，在COVID-19住院患者中有7 %～17 %发生心肌炎，而重症监护病房(ICU)的COVID-19患者中心肌炎发生率达22 %～31 %。同时，另一项研究表明高达7 %的COVID-19相关死亡是由心肌炎引起的[15]。在一些COVID-19患者的尸检中发现心肌中存在高病毒载量和单核细胞浸润[16]。心肌炎的临床表现和严重程度差异性较大，COVID-19患者相关心肌炎可出现胸痛、胸闷、心悸、呼吸困难、心律不齐和急性左心功能不全表现等[17]。在心肌炎的患者中，除血清肌钙蛋白水平升高外，可见心电图(ECG)异常，包括非特异性ST段-T波异常，T波倒置，QRS波异常以及PR段异常等。超声心动图有助于鉴别COVID-19患者相关心肌炎和急性冠脉综合征(ACS)，严重ACS表现为局灶性室壁运动异常，而严重COVID-19相关性心肌炎表现为无室壁运动异常或弥漫性性室壁运动功能障碍[18]。因此，肌钙蛋白、ECG和超声心动图等在评估疾病严重程度具有重要意义。

3.2急性心肌梗死 严重的全身性炎症会增加动脉粥样硬化斑块破裂，继而发生急性心肌梗死(AMI)的风险。既往研究发现，流感及其他某些病毒性疾病在疾病诊断的前7 d内与AMI的风险增加相关[19]。另一项针对因社区获得性肺炎住院的患者的研究发现，心血管病发病风险增加，并且在住院后的几年中仍然存在[20]。由于广泛的炎症和高凝状态，COVID-19患者存在发生AMI的风险。

3.3急性心力衰竭和心肌病 急性心力衰竭是COVID-19感染的主要表现形式。研究发现，初次感染新冠肺炎的患者，可能有23 %的患者出现急性心力衰竭，其中33 %的患者发生心肌病[21]。另一项研究发现，心力衰竭存在于24 %的患者中，并与死亡风险增加相关[22]。在患有心力衰竭的患者中，近一半患者既往无高血压或心血管基础病史。目前尚不确定心力衰竭是由于新发的心肌病诱发还是先前未诊断的心力衰竭加重。临床上要注意这种潜在的心脏功能障碍，避免过多过快的补充液体，严格监测出入量。

3.4心律失常和心脏骤停 在一项137例COVID-19病例研究分析中，其中有10例心律失常为早期症状。另一研究中，138例COVID-19住院患者中，有24例发生了心律失常，ICU患病率更高[23](ICU中44.4 %，非ICU中6.9 %，P<0.001)。Du等[24]报告发生的85例COVID-19死亡病例中，51例发生了心律失常，其中2例死于恶性心律失常。但是，这些研究都没有发现COVID-19中心律失常的特定类型。在另一项涉及187例确诊COVID-19感染的研究中，11例患者发生了危及生命的恶性室性心律失常，如室性心动过速和室颤[25]。此外，肌钙蛋白T升高的患者发生室性心律失常的风险更高(肌钙蛋白T高组为17.3 %，正常肌钙蛋白T组为1.5 %，P<0.001)。除了获得性心律失常外，遗传性心律不齐综合征(包括长和短QT综合征，Brugada综合征和儿茶酚胺能性多形性室性心动过速等)的患者感染新冠肺炎后更容易诱发心律失常的发生，因此要注意患者的心理压力、发热、使用抗病毒药物和电解质紊乱等相关因素的影响。

心脏骤停引发的猝死是COVID-19患者死亡的常见原因。在85例致命的COVID-19病例中，心脏骤停是7例患者的直接死亡原因。在最近的一项包括99例COVID-19病例的研究中，死亡病例是1名61岁的男性，其发展为心力衰竭、呼吸衰竭和心脏骤停[26]。一般认为出现心脏骤停的严重COVID-19患者的生存率很低。

3.5静脉血栓栓塞 COVID-19患者常常伴有凝血机制异常，表现为D-二聚体，纤维蛋白降解产物，凝血酶原时间和活化的部分凝血活酶时间等指标异常。D-二聚体和纤维蛋白降解产物水平升高与预后不良密切相关[27]。在一项多中心回顾性队列研究中，D-二聚体水平升高(>1 g/L)与COVID-19的院内死亡率紧密相关。血栓栓塞和凝血异常，如静脉血栓栓塞、肺栓塞和弥散性血管内凝血(DIC)，在COVID-19患者中发生率明显增加。研究发现在ICU住院患者中肺栓塞的发生率，COVID-19患者是整体水平的2倍[28]。在COVID-19死亡病例中，DIC的发生率为71.4 %。血栓栓塞和凝血异常可能与新冠病毒直接攻击表达高水平ACE2的内皮细胞，诱发炎性细胞浸润，导致内皮功能障碍和凝血功能障碍的发生和发展有关。因此，对COVID-19患者应给予安全有效的血栓栓塞预防和治疗。

3.6心源性休克 COVID-19患者出现心源性休克常常是多因素共同作用的结果，包括心脏受累导致急性心力衰竭、心肌炎、急性心肌梗死、恶性心律失常、呼吸衰竭、败血症等，血清BNP、超声心动图和肌钙蛋白水平有助于明确心脏受累程度，并指导治疗。尽管进行了积极的治疗，但出现心源性休克的COVID-19患者预后极差。来自中国的一项研究指出，尽管使用了ECMO，死亡率仍高达83 %[29]。因此，在考虑使用ECMO进行机械呼吸和循环支持时，首先需要明确休克的主要病因，需由心脏介入医生、心力衰竭专家、心脏外科医生组成的团队进行评估，决定患者ECMO的风险和获益。

4 结语

COVID-19对人类健康构成了巨大威胁，不仅会导致严重的肺部损伤，还会引起严重的心血管并发症，尤其是那些既往患有心血管疾病的患者。虽然COVID-19相关的心脏受累机制尚未完全明确，但一些直接和间接的致病因素如ACE2介导、缺血缺氧、细胞因子风暴以及心理压力等的共同作用可能与心脏受累并引起一系列心脏并发症密切相关。因此，了解2019-nCOV对心血管系统损害的潜在机制和相关的并发症至关重要，可为及时有效地诊疗提供参考，以期有效降低这类患者的死亡率。