急性脑梗死血清标记物研究进展*

李 洁，张颜波

(1.山东第一医科大学，山东济南 250000；2.山东第一医科大学第二附属医院)

急性脑梗死(Acute cerebral infarction，ACI)是由于血管阻塞或血液外溢所引起的脑部血液供应障碍，导致大脑供血中断，进而发生大脑功能迅速丧失的一类医学紧急情况。ACI是脑卒中最常见类型，约占80.0 %，好发于中老年人，多数伴有糖尿病、高血压、冠心病等多种危险因素，且容易受到血管壁损伤、血液成分改变和血流动力学改变等各种原因的影响。因其高发的患病率及较高的致残率，对一般家庭及其社会阶层大众带来了沉重的经济负担，并且在发展中国家正逐步增加。在亚洲国家，如印度、中国、孟加拉国、韩国和日本，超过50.0 %的死亡与ACI有关。所以对ACI患者情况进行早期评估，早诊断并做出相应诊疗计划对临床的医治有指导作用[1]。目前对于脑卒中的判断诊疗主要靠各种临床症状、体征及影像学检查。临床症状常不典型则不能准确性地预测脑梗死早期患者的病情严重性及程度，而且如偏头痛、痫性反复发作等多种疾病与脑卒中患者有许多相类似的临床表现。在脑卒中早期，特别是在3 h内使用影像学检查易漏诊，脑血管动脉造影检查易受到设备使用条件的严重制约。所以，探讨与脑梗死准确可行的相关的诊断性血清标记物非常有必要[2]。

1 炎性因子

1.1C-反应蛋白 C-反应蛋白(C- reactive protein ，CRP)在肝细胞内产生的非糖化蛋白，CRP的存在会导致血管内皮细胞发生重要的表型变化，并对由活性氧化剂介导的内皮细胞产生毒性影响。然而，在许多临床实际检查中，CRP的敏感性相对偏低，因此其高灵敏度(hs-CRP)被广泛认为可能是临床预测这些毒性影响事件的最佳测量指标。已有临床研究表明，hs-CRP是诊断和治疗ACI的预测指标。Cai等[3]研究结果表明，ACI患者入院时血浆hs-CRP水平与神经功能恶化和预后不良有关，提示ACI患者入院时血浆hs-CRP水平越高，神经功能越差，预后越差。黄小良等[4]选取90名ACI患者和90名体检健康对象，分别检测两组的hs-CRP水平，结果表明ACI组hs-CRP高于正常人，且发现轻症组hs-CRP水平低于重症组。表明了hs-CRP可作为一种特异性标记物来表明ACI的严重程度，可为临床诊治提供一定依据。Zang等[5]对82例进展性脑梗死患者和186例非进展性脑梗死患者在入院后第2(第1 d)、第3、第7和第14天采用全自动生化分析仪测定血清CRP含量，还记录了颈动脉血管超声和神经功能缺损评分。结果显示，入院时进展组颈动脉狭窄率高于非进展组。在进展组，CRP在患者入院第3天程度升高，而在第7天和第14天时虽然有所下降，但仍高于非进展组，表明CRP的变化有利于进展性ACI的早期诊疗。

1.2基质金属蛋白酶-9 基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinases，MMPs)是一种同时具有多种降解作用的基质降解酶，能准确切割细胞外基质(extracellular matrix，ECM)的所有蛋白结构元素，并可以处理多种非ECM蛋白底物。MMP-9是研究最广泛的MMP之一，它调节心脑血管疾病中涉及炎症和纤维化的病理重塑过程[6]。一些研究能够确定MMP-9水平可以预测梗死组织体积、卒中严重程度和功能预后。另外，MMP-9的连续测量似乎是持续性脑缺血的一个有用的标志物，与健康对照组相比，ACI患者的MMP-9水平升高，其与血脑屏障破坏、血管源性水肿形成和出血性转化有关。因此MMP-9水平是人类卒中的一个消极预后因素。Chen等[7]选用ACI患者56例，根据粥样斑块稳定和斑块不稳定分为两个组，结果表明粥样斑块不稳定组的MMP-9水平高于斑块稳定组，表明MMP-9水平越高，ACI的风险就越大，显示MMP-9对ACI有独立预测价值。

除C-反应蛋白、MMP-9之外，肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)在白细胞募集中也起重要作用，是中风炎症反应的关键决定因素。TNF-α被认为是脑卒中中一种非常有害的细胞因子，与脑梗死的扩大有关[8]。还有IL-6和IL-1β也是ACI的早期预测因子，可直接反映炎性反应，且它们可通过促进血管内皮细胞表达黏附分子、提高血小板活化因子的活性、增高血浆VW因子的活性水平等方法导致ACI的早期进展。

2 蛋白质类

2.1脂蛋白 脂蛋白a是一种血浆脂蛋白，由含有载脂蛋白B-100和载脂蛋白a的低密度脂蛋白样颗粒组成，通过二硫键进行连接。有大量证据分析表明，血清脂蛋白a水平持续升高可能是多种急性疾病的重要预测危险因子，如冠状动脉狭窄、心肌梗死、主动脉-冠状动脉旁路移植术再闭塞、外周动脉粥样硬化和ACI。有两种机制可以解释脂蛋白a在血管疾病中的作用。首先，脂蛋白a是一种低密度脂蛋白样颗粒，可能导致动脉粥样硬化的发生。第二，由于载脂蛋白a与纤溶酶原结构同源，脂蛋白a可能直接干扰纤溶，脂蛋白a与纤溶酶原竞争内皮细胞上的受体，导致纤溶酶的形成减少并延迟血栓溶解[9]。张玉芝等[10]选用166名ACI患者和55例对照组，使用全自动分析仪检测脂蛋白a水平，结果表明ACI患者脂蛋白a水平高于对照组，说明了脂蛋白a在脑梗死发展过程中有重要意义。苏红阁等[11]检测68名ACI和100名健康人脂蛋白a的含量，结果ACI组脂蛋白含量明显高于健康对照组，表明脂蛋白a与ACI有一定相关性。

2.2血修饰白蛋白 血修饰白蛋白(Blood modified albumin，IMA)是一种临床重要的新型组织缺血标志物。在组织缺血、缺氧发生时，因无氧代谢产生乳酸过多，PH降低，血清白蛋白的氨基酸序列被破坏而导致蛋白质和细胞内储存铜、铁离子结合能力下降，产生对组织有损害的羟自由基OH-，人血清白蛋白易受OH-损害，使N末端序列的2～4个主要氨基酸发生变化，形成IMA[12]。IMA以往常用于诊断心肌缺血，现在在ACI患者诊断中也广泛应用。Abboud等[13]对118例急性脑卒中患者，检测不同发病时期IMA水平，结果发现在脑梗死发病初期IMA水平增高，结果表明患者血清IMA浓度水平可用于作为早期临床诊断ACI的诊断标志物。

除脂蛋白a、血修饰白蛋白之外，中枢神经特异蛋白(Central nerve specific protein，S100β蛋白)也可作为早期诊断ACI标志物。S100β蛋白是星形胶质细胞在脑损伤、神经退行性和精神障碍时分泌的一种钙结合肽。在较高浓度下，S100β蛋白可刺激促炎细胞因子的产生和细胞凋亡。研究结果表明S100β蛋白浓度与脑梗死体积及神经功能缺损程度呈正相关[14]。HSP70等热休克蛋白在脑梗死期间，可以在位于脑内的神经元小胶质细胞、星形胶质细胞或内皮细胞中进行表达。HSP70的过度表达通过阻止蛋白质变性，稳定和恢复部分变性蛋白质的功能来保护这些细胞免受缺血条件的影响。因此研究表明缺血后HSP70增加，可以作为脑梗死急性期的生物标志物[14]。另外血清淀粉样蛋白、Toll样受体、神经元特异性烯醇化酶等都已经有相关研究结果发现在ACI中升高[15]。

3 血栓形成因子

3.1D-二聚体 D-二聚体(D-dimer)是一种特异性纤维蛋白原降解产物(Fibrinogen degradation products，FDP)，它能指示血管阻塞。D-二聚体水平增加反映了凝血和纤溶系统的激活[16]。当凝血和纤溶系统溶解的平衡被破坏时，纤溶酶将纤维蛋白分解为FDP和D-二聚体。D-二聚体可激活炎症过程，导致脑卒中的病理改变；D-二聚体还可激活单核细胞分泌白细胞介素-6等促炎性细胞因子，炎症反应增强可能导致中风加重，影响急性缺血预后差；D-二聚体也有助于预测ACI后的梗死体积。而且D-二聚体水平升高也与深静脉血栓形成、心肌梗死、肺血栓栓塞、手术、弥散性血管内凝血的风险增加相关。许多研究表明了D-二聚体在中风诊断、进展和死亡中的作用。Wang等[17]对1 599例ACI患者进行研究，结果显示血浆D-二聚体水平与ACI的预后状况有很好的相关性，且其早期和易获得性，表明它是急性脑卒中预后的一个很好的候选生物标志物。嵇朋等[18]选出104名ACI患者和100名接受体检健康者，并选出大面积脑梗死、合并意识障碍者、合并高血压者、是否死亡的患者，分别检测患者血浆D二聚体浓度水平，分析血浆D二聚体对ACI患者预后的直接影响。结果示脑梗死组患者血浆D二聚体含量水平高于对照组，而且大面积脑梗死者、合并意识障碍者、合并高血压者及死亡患者D-二聚体水平分别高于其他患者，表明D二聚体水平对于ACI患者的早期预后有着较高的临床研究价值。Wang等[19]挑选ACI患者124例作为实验组，同时选择100名健康人作为观察对照组，观察两组血浆D-二聚体水平，且分析D-二聚体水平与ACI梗死面积、并发症及死亡概率情况的相关联性。结果显示实验组血浆D-二聚体水平高于观察对照组，意识障碍和患有高血压的ACI的D-二聚体水平高于无意识障碍和血压正常者，半年后死亡患者入院时的D-二聚体水平明显高于现存活患者。实验表明D-二聚体水平与脑梗死预后有关，水平越高说明预后越差，表明D-二聚体可为ACI的临床治疗提供指导。

3.2纤维蛋白原 纤维蛋白原(Fibrinogen，Fib)是一种纤维蛋白的前体，在人体肝脏中合成和分泌，是一种存在于机体内的凝血蛋白，可参与凝血、红细胞聚集、血小板的聚集活化、纤溶等反应过程，使得凝血系统和纤溶系统间的功能失衡，血液黏滞度的增加，而且会导致血管内皮的损害，故与动脉粥样硬化密切有关。高纤维蛋白原血症是ACI的危险因素，Fib水平的高低可以用于评估ACI的预后及其复发程度。刘磊等[20]将90例ACI患者做为研究组，另外选择79例非ACI患者为对照组，检测血清Fib水平，结果表明研究组Fib水平高于对照组。Tao等[21]选择100例ACI住院患者和47例健康人并分析其临床价值，检测Fib水平，还分析了每个患者的颈动脉病变和神经损伤。ACI组Fib明显高于健康人组，并且双侧颈动脉斑块型脑梗死组Fib水平升高，严重的神经损伤者Fib水平也高于轻度-中度组。结果表明纤维蛋白原检测可应用于快速ACI的诊断和预测。ACI患者双侧颈动脉粥样硬化斑块病变的形成和严重的神经功能障碍与Fib显著相关。

除D-二聚体、Fib之外，研究表明血管假性血友病因子(Von Willebrand factor，vWF)升高与卒中再发及全因死亡率相关[22]。平均血小板体积是血小板早期活化表现，在脑卒中患者中升高，尤其在进展性脑梗死患者。红细胞分布宽度、涂层血小板与ACI也有密切关联。

4 多肽类激素

4.1利钠肽 利钠肽(B-type Natriuretic peptide，BNP)是一种主要由心脏和大脑分泌的血管活性多肽，大脑组织内延髓BNP含量最高，在尾状核、豆状核、室旁核、下丘脑外侧区等特殊位置，BNP的含量也比较丰富。BNP参与许多人生理过程并发挥作用，可以通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮分泌系统，帮助降血压、扩张血管、排钠、利尿等重要功能，从而可降低血液循环系统血管阻力和血浆容量。NT-proBNP是BNP激素原分裂后N端片段，血浆浓度高于BNP，具有较易检测、稳定性好、敏感性高、半衰期是BNP的6倍的特点。有研究表明NT-proBNP与BNP水平有相关性，可反映BNP的真实水平，可广泛应用于临床。在对脑血管病变的研究中可以发现其和脑血栓的产生紧密相关，研究结果表明血浆脑钠肽的水平可作为一种发生血栓栓塞的独立预测指标，ACI患者的NT-proBNP水平明显增高[2]。当前研究对左心室分泌BNP的发生机制比较清楚，但是大脑组织中分泌BNP的发生机制还没有完全明确，但有几种假说。首先，ACI时BNP升高可能与心脏疾病有关，心脏疾病可能是梗死的原因、共同存在的条件或梗死的结果；其次，ACI时儿茶酚胺的变化可刺激BNP的产生；第三，ACI诱导的炎症标志物或缺氧诱导因子可能刺激BNP的产生。严君[23]筛选45名ACI患者为实验组和45名无脑血管疾病的对照组，且根据ACI患者的意识情况、血压水平、脑梗死面积大小、出院3个月后随访预后情况分组，检测其BNP的表达水平不同。结果显示，观察组BNP水平均高于对照组；且合并意识障碍和高血压的ACI患者BNP水平均高于意识和血压正常的ACI患者；存在大面积脑梗死的ACI患者BNP水平均高于非大面积脑梗死的ACI患者。随访3个月后，有10例ACI患者死亡，死亡的患者BNP水平均高于存活患者。提示BNP对ACI的早期诊断、病情和治疗预后判断具有重要参考价值。陈涛等[24]研究NT-proBNP在非心源性ACI患者早期临床试验与治疗应用中的重要意义。选取86名非心源性ACI和40名健康人为对照组，病例组血清NT-proBNP水平高于对照组NT-proBNP水平。表明NT-proBNP与非心源性ACI早期患者的预后紧密相关。

4.2和肽素 和肽素是一种与精氨酸血管加压素同源的可长期在人体血中维持稳定的糖肽，其检测方法简单便捷、敏感性高，可大幅度提高对疾病的临床诊断率及对预后的评估价值，故作为ACI的一种替代标记物用于检测。研究结果表明，和肽素的水平与脑血管病严重程度、病死率密切相关[25]。黄荣娥等[26]选择92名ACI患者为临床研究对象和90名健康人为对照组，比较两组研究者血浆和肽素水平的差异，结果ACI重症患者在入院24 h、7 d、14 d血清和肽素水平分别高于轻症患者对应时间的血清和肽素水平，表明和肽素与急性脑梗发病时间、严重程度密切有关，有利于ACI诊断和早期治疗。

5 促动脉硬化因子

同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)是一种非必需的含硫氨基酸，由从膳食蛋白质中摄取的必需氨基酸-蛋氨酸脱甲基而成，主要在肾、肝内形成。当前研究结果表明，参与Hcy代谢的酶的遗传缺陷是血浆Hcy水平升高的主要原因。除此之外，服用抗癫痫、避孕药物，慢性肾功能衰竭、老年、吸烟、饮酒等患者也可能会出现血浆Hcy水平的增高[27]。Hcy属于一组被称为细胞硫醇的分子，由于其与心血管疾病、神经管缺陷以及终末期肾病等多种疾病相关，被认为是一种“坏硫醇”。一些病理生理机制被提出来解释Hcy浓度升高与动脉粥样硬化和血栓形成风险增加之间的联系。高血清Hcy水平(超过参考范围5～15 μmol/L，禁食)增加了细胞黏附分子和趋化因子的表达，触发了多种途径导致动脉粥样硬化。国外一项研究表明，血清Hcy增加5 μmol/L，脑梗死的发生率增加1.5倍左右，如果在Hcy降低3 μmol/L，可使脑梗死的发生率减少25.0 %左右[28]。吴丽娟[29]分别选77名ACI患者和对照组77名健康人研究，测定两组Hcy水平，结果显示观察组Hcy与对照组相比水平较高,表明了Hcy与ACI相关。

除Hcy外，高尿酸血症患者尿酸盐也可沉积血管壁并损伤内皮细胞，促进了动脉粥样斑块的形成。血清铁蛋白，可直接促使具有血管毒性、促进动脉粥样硬化的氧化型低密度脂蛋白形成，还可释放铁离子，损伤血管内膜，进一步加大血栓形成的概率。

6 其他生物标记物

有研究表明，细胞间黏附分子-1、非对称二甲基精氨酸可反映血管内皮细胞的损伤状况，能作为脑梗死潜在的危险的生物标志物。一些基因学标记物如PPARγC161T基因多态性、核因子κB1基因启动子-94ins/delATTG基因多态性、CFH Y402H 基因多态性都被证明与脑梗死有关，与脑梗死进展有一定关联性。近年来，研究表明许多生物标记物与脑梗死严重程度相关，但临床开展较少，在此不做陈述。

随着医疗技术的突飞猛进，许多血清标记物在临床诊疗上发挥了重要作用，但现有研究有局限性，且多数生物标记物的特异性较差，部分研究结论尚不明确，因此下一步应找到其中有代表性的生物标记物作为研究重点，对各项检测指标特异性及灵敏度进行研究，比较出可信度较高的生物标记物作为临床常用指标。作为医务人员应熟悉掌握这些指标，结合患者差异性及影像学检测，对ACI患者进行早期诊断，早期治疗，降低其致残率、致死率。