3D打印技术在中药巴布剂制备与中医精准用药中的应用进展

杨文婷 林桂涛 张伟 张云丽 杨一丁

(1 青岛市中医医院，山东 青岛 266033； 2 山东中医药大学药学院； 3 青岛市市立医院)

3D打印技术又称“添加制造技术”[1]，优势在于可以个性化制备比较复杂的结构。借助于计算机辅助技术与医疗技术的深度融合，通过特定的设备将材料打印成所需的三维产品，在药剂制备领域取得了突破性进展[2-4]，其中中药巴布剂的制备也非常切合3D打印技术的特点。美国食品药品监督管理局已于2015年8月5日批准了Aprecia制药公司采用ZipDose 3D打印技术制备的左乙拉西坦速溶片上市。该药品凸显了3个特点[5-6]：崩解速度快，可5 s内崩解完成；对儿童和成人癫痫发作患者均能迅速起效；对有吞咽困难的儿童和老年人有非常好的依从性。3D打印技术为中药巴布剂的制备提供了切实可行的路径。

随着现代医学的不断发展，从精准医学发展到精准治疗，医生对疾病特点和患者个性特征的认识越来越深入，需要更精细化、精准化的治疗方案。3D打印技术对未来实现药物的精准、个性化制备有重大意义[7]。中医强调辨证施治，以实现对患者的个性化治疗，经3D打印技术制备的中药巴布剂，能够达到临床个性化精准用药的目的。

1 中药巴布剂与成型工艺

1.1 中药巴布剂成型工艺研究

中药巴布剂是指中药经提取制成中药浸膏、干浸膏粉或中药细粉后，与一定比例的骨架材料、交联剂、保湿剂、填充剂和透皮促渗剂等巴布剂基质材料混合，制成具有一定黏性且含中药成分的假塑性流体[8]，再均匀涂布于背衬材料上制成的外用贴膏制剂。巴布剂具有基质与药物相溶性好，载药量大，皮肤透气性，生物相容性和亲和性好，刺激性小，使用安全，剥离时无疼痛感和药物残留，以及生产中不使用有机溶剂，环境污染小等优点[8-10]。

1.2 巴布剂的基础构成

通常情况下，巴布剂的基础构成主要可分为3层[9]。一为支持层，即为裱褙，材料为人造棉布或者是无纺布，主要起到载体作用；二为膏体层，主要包括基质和主药，此层与患者皮肤直接接触，具有一定的黏附性；三为背衬层，主要是对膏体结构进行覆盖，起到保护作用。

1.3 巴布剂常用基质

通常情况下，巴布剂常用基质材料主要有卡波姆、聚乙烯醇等天然、半合成和合成高分子凝胶骨架结构材料，甘油、山梨醇等保湿剂材料，白陶土、微粉硅胶等骨架填充剂材料，以及少量的氮酮、薄荷油等透皮促渗剂材料[9-12]，以上材料为巴布剂基质的主要框架组分。基质成型工艺和制剂成型工艺大多围绕着基质材料的选择和各种基质用量的合理配比，以及炼合时间、搅拌速度和各组分添加顺序等方面进行试验研究，以膏体涂展性、外观均匀性、剥离黏着力、剥离强度等指标作为综合评价因素，采用均匀设计法、正交设计法等试验设计，对拟选的基质组成及其配比进行优化试验研究，确定最佳基质成型工艺和制剂成型工艺[13-18]。

由于影响成型工艺因素很多，目前还缺乏公认、较为成熟的技术标准。同时，鉴于基质辅料的选择和配比的不同，以及加工工艺的千差万别，造成产品性能差异较大，内在质量控制指标难以统一。3D打印技术的出现，为中药巴布剂的制备开辟了一条新的途径，利用计算机辅助技术，可将巴布剂膏体层三维模型数据转化打印成三维模型实体，从而实现临床应用。

2 3D打印技术及其在中药制备与成型工艺方面的优势

2.1 3D打印技术

3D打印技术又称添加制造技术、快速成型技术、增材制造技术，是以计算机辅助设计、材料科学、机械工程等多领域相互融合而建立发展起来的一项新兴技术。其成型原理是将可塑性高的材料熔化，将计算机三维模型设计的尺寸，转化为三维数据打印，通过分层加工、逐层堆叠积累黏合，最终把模型图变成三维实物[19-22]。

2.2 中药制备与成型工艺可共享的3D打印技术

近年来，3D打印技术在制药领域的应用研究得到越来越多的关注[22-26]，可共享的3D打印技术主要有以下几种。

2.2.1立体光固化成型(SLA)技术 该技术是一种以数字模型为基础，以液态光敏树脂为材料，应用其可聚合、交联反应达到固化的原理，通过逐层打印的方式来构造物体的技术[27]。通过计算机的设计模式重复扫描，对实体对象固化成型，直至目标模型打印完成[28]。

2.2.2喷墨成型(IP)技术 喷墨3D打印尽管方式有差别，与其他3D打印成型技术一样。其构成主要为供粉装置、铺粉装置、喷头喷射系统、成形系统以及计算机控制系统几部分。工作原理：依据导入到成型系统中的数据信息有选择性地喷射黏结剂，黏结剂渗入粉末的空隙中并使其黏结，从而形成产品的一层截面[22，29]。通过计算机预设程序，完成设计产品打印。

2.2.3熔融丝沉积成型技术 熔融丝沉积成型技术又称为熔丝制造技术，成型原理是通过将载药聚合物加热使其呈熔融丝状，然后根据计算机设计的模型参数，使热熔材料从成型设备的尖端挤出沉积到平台上，通过黏合、冷却固化、逐层打印黏合，最后制成所需形状的熔融沉积三维产品[30]。

3 3D打印在中药制备与成型工艺上的优势

中医强调的是通过辨证施治来实现中药的个性化治疗。但是，中成药是规模化生产的产物，难以实现个体化精准给药模式。3D打印技术可以根据患者状况，通过计算机辅助模型设计，精准控制药物剂量，制备个体化复方药物制剂，达到最优化的人方合一的最佳治疗效果,而且制备与成型工艺操作方便快捷，特别在中药制备与成型工艺方面，有以下3个方面的优势[31]。

3.1 实现中医临床用药的个体化精准设计

临床医生依据中医理论和辨证施治的用药原则，根据患者的临床表现、病情的发展趋势、性别和体质等，确立不同的治疗方案。由于传统中药制剂存在煎煮不方便、稳定性差、中成药组分固定等不足，导致适用范围比较局限，影响了中药治疗的疗效。而采用3D打印中药制剂，通过计算机预设模型，使中药粉末逐层叠加，打印出疏松多孔的片剂，可有效达到中药组方人方一一对应的要求，体现辨证与辨病施治的中医理念，实现中药的个体化、精准化给药模式。

3.2 实现中药材的精准用药

临床中医诊疗过程中，要经常使用一些贵重药材，如鳖甲、三七、阿胶等。这些药材一般需要经过粉碎、烊化等特殊处理，在加工过程中会产生一定比例的损耗。3D打印技术可以通过计算机数据模型设计，保证用量精准，按需制备，具有节约贵重药材的优势。

3.3 有效利用含有挥发成分的中药

许多中药中含有挥发油类成分，是中药发挥疗效的重要的活性成分[32-33]，因易挥发，在制剂过程中剂量不能得到保证，相关药理作用容易受到影响甚至消失[34]。3D打印技术可以将中药挥发油封装于打印喷头中，根据设定好的程序和三维图形，直接打印于片剂中心，减少挥发，保证疗效，而且制备工艺简单，并还能起到掩味的作用。

4 3D打印技术制备巴布剂的可行性

3D打印技术的出现，为中药巴布剂的研究制备提供了新途径。首先，利用3D打印技术制备中药片剂是可行的。先前3D打印技术在药物制备领域的应用，为巴布剂的3D打印设计提供了借鉴。如李跃中等[35]用粉液粘结型3D打印技术打印复方丹参口腔崩解片，刘伯石等[36]采用热熔挤出沉积法3D打印乙酰氨基酚片，周永恒等[37]尝试采用熔融沉积3D打印技术打印地高辛分剂量片等，均取得了一定的进展。其次，依据目前3D打印技术的工作原理，3D打印制备中药巴布剂也是可行的。将溶化的巴布剂各种基质材料和液态状的中药提取物或中药细粉混悬液制成的生物墨水加载到3D打印机料筒中，通过计算机预设程序，将料筒中的生物墨水，经气动装置控制分配阀中生物墨水输出量和轨迹位置，竖直方向的机械臂控制底层平台上升的高度，竖直方向固态热电装置控制打印温度，逐层打印、黏结，完成巴布剂膏体层的制备。

5 3D打印在中医精准用药中应用的展望

3D打印技术是一项革命性的创新技术，它提供了易操作、可复制、规范化、标准化、质量可控的工作平台，使药物的精细化制备、精准化治疗成为现实。其设计理念和使用方法均与中医理念不谋而合，为中医药辨证施治，实现个性化精准治疗提供了可能。特别是中药巴布剂的制备以及成型工艺，与3D打印技术均具有良好的兼容性，必将推动中医外治法——经皮给药技术快速发展，有效完善中医药自身建设，从而为健康中国做出更大贡献。