ADAM17在动脉粥样硬化发病机制中作用的研究进展

唐百壹，文 娟，唐晓鸿

(中南大学湘雅三医院 心血管内科， 湖南 长沙 410013)

动脉粥样硬化(atherosclerosis)是一种慢性炎性反应疾病，由内皮细胞、巨噬细胞、平滑肌细胞等多种细胞参与其中。随着病变进展,粥样斑块阻塞血管，导致管壁变硬、管腔狭窄和弹性减弱，可引起缺血性心脏病、卒中和周围血管疾病等心血管疾病。目前，动脉粥样硬化的主要治疗是降脂稳斑，延缓病变进展，但效果并不理想。因此，迫切需要探索动脉粥样硬化的发病机制，找到一种新的治疗手段以改善动脉粥样硬化并减少心血管事件的发生。去整合素-金属蛋白酶17(a disintegrin and metalloprotease 17，ADAM17)是经典的膜蛋白脱落酶，属于ADAM家族成员，它通过裂解多种跨膜蛋白调节许多炎性反应过程。近年来，有大量研究表明ADAM17通过激活炎性因子、促进病理性血管生成及降低斑块稳定性等在动脉粥样硬化中发挥重要作用。本文总结了ADAM17介导的炎性反应过程，重点关注其在动脉粥样硬化中的双重效应。

1 ADAM17与炎性反应

ADAM17属于经典的膜蛋白脱落酶家族， 目前已鉴定出许多ADAM17的底物与炎性反应密切相关，如膜结合的肿瘤坏死因子-α(membrame bound TNF-α precusor，mTNF-α)通过与TNFR2(tumor necrosis factor receptor 2，TNFR2)结合发挥抗炎特性[1]，而ADAM17介导的mTNF-α脱落产生的分泌型TNF-α(secretory TNF α，sTNF-α)具有促炎作用[2]；sTNF-α与膜表面的肿瘤坏死因子受体1(tumor necrosis factor receptor 1，TNFR1)结合具有促炎作用[3]，而ADAM17裂解TNFR1产生可溶性TNFR1与 TNF-α结合能够减轻炎性反应[4-5]。由此可见，ADAM17通过作用于不同的炎性因子在炎性反应中发挥着错综复杂的作用。

2 炎性反应在动脉粥样硬化中的作用

动脉粥样硬化的炎性反应过程与内皮细胞、中性粒细胞、单核-巨噬细胞密切相关。动脉粥样硬化始于内皮细胞层损伤，内皮细胞激活后表达白介素-6(interleukin-6,IL-6)、白介素-8(interleukin-8,IL-8)、细胞间黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1) 等炎性因子造成内皮细胞功能障碍[6]；中性粒细胞活化后释放的中性粒细胞胞外诱捕网通过作用于白介素1α和组织蛋白酶G促进内皮细胞功能障碍并促进血栓形成[7]；单核细胞迁移至血管内皮下层分化为巨噬细胞，吞噬胆固醇后形成泡沫细胞[8]，三类细胞分泌的炎性因子(单核细胞趋化蛋白-1、TNF-α和IL-6)[9]促进了斑块的形成与发展。斑块中的炎性因子不仅促进局部炎性反应，还影响了斑块稳定性。在晚期动脉粥样硬化中，大量巨噬细胞和炎性因子渗入血管壁，分泌基质金属蛋白酶-9，降低斑块稳定性，致使斑块破裂、出血和血栓形成，进而发生急性冠脉综合征[10]。因此，调控动脉粥样硬化过程中的炎性反应是治疗动脉粥样硬化的关键步骤。

3 ADAM17与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是大中动脉的一种慢性炎性血管改变，是冠心病的重要病理过程。许多研究证实了ADAM17参与动脉粥样硬化的发生与发展。

3.1 ADAM17的促动脉粥样硬化作用

3.1.1 ADAM17介导的炎性因子激活在动脉粥样硬化中的作用：ADAM17与动脉粥样硬化产生关联主要是由于ADAM17能够切割多种膜结合的炎性因子。在动脉粥样硬化的慢性炎性反应过程中，ADAM17通过裂解中性粒细胞和巨噬细胞膜表面集落刺激因子促进巨噬细胞增殖[11]；通过裂解mTNF-α产生sTNF-α，加重了动脉粥样硬化的炎性反应，与野生型小鼠相比，mTNF-α不能被裂解的转基因小鼠动脉粥样硬化斑块明显减少[12]。此外在多种炎性反应物质中，活性氧能促进动脉粥样硬化进程中ADAM17的激活[13]。可见，未来针对动脉粥样硬化的治疗研究可重点关注ADAM17与各炎性物质之间的关系。

3.1.2 ADAM17在动脉粥样硬化中促进病理性血管生成：动脉粥样硬化斑块中的血管生成增加了斑块内的应力，从而降低了斑块稳定性[14]。血小板反应蛋白1(thrombospondin-1，TSP-1)是一种促动脉粥样硬化的基质蛋白[15]，抑制ADAM17能够诱导TSP-1抑制剂的表达，使病理性血管生成减少[16]，这可能是ADAM17在动脉粥样硬化中促进病理性血管生成的机制之一。TNFR1激活的信号通路与细胞凋亡和炎性反应有关，而TNFR2信号通过激活血管生成途径及促进内皮细胞生存、迁移对心血管系统产生保护作用。sTNF-α主要与TNFR1结合诱导心脏肥大、恶化心脏功能、增加炎性因子转录；而mTNF-α主要与TNFR2结合减轻心脏肥大、改善心脏功能、减少炎性因子转录[1]。ADAM17使mTNF-α脱落形成sTNF-α[2]，这可能抑制了mTNF-α提供的心血管保护和修复作用。因此，在ADAM17与血管生成的关系研究中，关注TNFR1和TNFR2在动脉粥样硬化中的不同作用可能有助于抑制ADAM17介导的病理性血管生成。

3.1.3 ADAM17降低动脉粥样硬化斑块的稳定性：动脉粥样硬化斑块稳定性降低与斑块中ADAM17过度活跃有关。激活的ADAM17使巨噬细胞表面的Mer受体酪氨酸激酶(Mer receptor tyrosine kinase，MerTK)脱落，巨噬细胞表面MerTK表达减少会抑制巨噬细胞胞葬作用，导致动脉粥样硬化斑块中凋亡细胞清除障碍，使斑块脂质坏死核面积增加，斑块稳定性下降[13]。不稳定的斑块易发生破裂，导致心血管事件的发生。

巨噬细胞中的ADAM17可能通过减弱动脉粥样硬化斑块的稳定性促进动脉粥样硬化的发展，而内皮细胞中的ADAM17可能通过增加斑块面积促进动脉粥样硬化的发展。动脉粥样硬化是一种炎性反应过程，抑制炎性反应有利于提高斑块稳定性[17]。在炎性反应状态下，ADAM17促进巨噬细胞增殖[11]，进而降低了斑块稳定性；ADAM17通过破坏内皮细胞层的黏附连接(血管内皮钙黏蛋白)和紧密连接(连接黏附分子-A和紧密连接蛋白claudin)损伤内膜屏障功能[18]，内皮细胞特异性ADAM17缺乏能够显著减缓动脉粥样硬化斑块面积的进展。

综上，ADAM17不利于斑块稳定，特别是在局部斑块、巨噬细胞及内皮细胞中的ADAM17起关键作用，在未来的研究中，开发作用于斑块局部或靶向作用于巨噬细胞、内皮细胞中ADAM17的抑制剂可能有助于维持斑块的稳定性，减少心血管事件的发生。

3.1.4 ADAM17在动脉粥样硬化及急性心肌梗死中的作用：ADAM17活性升高使动脉粥样硬化斑块更易发生破裂，动脉粥样硬化患者发生急性心梗的风险升高。在急性心肌梗死后，下调ADAM17的表达，可降低TNF-α、IL-1β和IL-6等炎性因子的表达水平，减少心肌细胞凋亡，恢复心肌细胞活性[19]。 抑制ADAM17增加了巨噬细胞表面的MerTK表达，减轻了心肌梗死后心肌细胞的不可逆性损害[20]。因此，在动脉粥样硬化斑块破裂前，抑制ADAM17有利于增加斑块的稳定性，在心肌梗死发生后，抑制ADAM17有利于减轻心肌细胞损害。

3.2 ADAM17的抗动脉粥样硬化及心脏保护作用

此外，基于ADAM17在炎性反应中错综复杂的作用，ADAM17在动脉粥样硬化中也发挥了截然不同的作用。ADAM17通过裂解mTNFα和膜结合的TNFR2，能防止脉管系统细胞内源性TNFR2信号的过度激活，表现出抗动脉粥样硬化作用，减少ADAM17的表达能够使mTNFα和膜结合的TNFR2的表达增加，从而激活TNFR2信号传导途径，使巨噬细胞和血管平滑肌细胞增殖增加、凋亡减少，同时巨噬细胞对血管内皮细胞的黏附性增加，表现出促动脉粥样硬化的作用[21]。出现该结果的原因可能是：ADAM17在炎性反应中的功能是多效性的，在脉管系统中ADAM17具有细胞特异性，同时，ADAM17酶的活性和底物特异性是可调节的，可能存在多种底物的协同效应，造成该实验中观察到ADAM17的抗动脉粥样硬化作用。另外，细胞增殖和凋亡在动脉粥样硬化中的作用是多方面的。例如平滑肌细胞的增殖与迁移是动脉粥样硬化发展早期的病理生理学基础，促进了动脉粥样硬化的发展，而在动脉粥样硬化发展的后期，增殖的平滑肌细胞有利于斑块的稳定。

此外，糖蛋白130(glycoprotein 130，gp130)是IL-6传导信号通路中的重要成员，它在动脉粥样硬化的慢性炎性反应中起关键作用，循环中可溶性糖蛋白130(soluble glycoprotein 130，sgp130)水平与冠状动脉粥样硬化严重程度呈负相关[22]。雌激素作为一种抗动脉粥样硬化因子得到了广泛研究，雌激素的抗动脉粥样硬化作用可能是通过增加ADAM17，降低gp130的水平实现[23]。但ADAM17水解gp130产生的sgp130只占循环中sgp130的小部分，大部分gp130并未由ADAM17水解[24]，在机体中gp130降低引起的抗动脉粥样硬化作用可能与ADAM17的蛋白水解作用无明显联系。

急性心梗(心肌梗死)后ADAM17在一定范围内的上调对心肌具有一定的保护作用。ADAM17通过NF-κB介导的途径调节VEGFR2转录而调节血管生成，进而调节左心室结构与功能，心肌细胞特异性Adam17敲除小鼠发生心梗后TNF-α表达及NF-κB-DNA结合减少，造成心脏中血管生成减少，使左室扩张更明显、左室射血分数更低、心脏破裂的风险更高、存活率明显降低[25]。这可能与心梗早期一定程度的心肌重塑对心脏起保护作用有关。

4 问题与展望

ADAM17是一种膜结合的金属蛋白酶，通过蛋白水解作用参与了许多心血管疾病的发生发展。本文综述讨论了ADAM17在动脉粥样硬化中的作用。显然，ADAM17在动脉粥样硬化中的调节作用是多方面的，甚至是相反的。这可能与不同的研究模型中激活的通路并不相同有关，此处，ADAM17作用的底物较多，其底物也可能受到其他因子的作用，且 ADAM17酶活性是可调节的，从而使ADAM17在动脉粥样硬化中的功能表现得更加复杂。鉴于上述观点，ADAM17信号为动脉粥样硬化的治疗手段提供了新的分子靶标。通过ADAM17改善动脉粥样硬化的机会很大，但是，在开发相关治疗方法时还需要格外小心，这种治疗方法应具有选择性，并且最好只在局部起作用，同时可能需要考虑细胞特异性及底物特异性方面等多种问题，以尽量减少对其他器官和系统的不良影响。但基于迄今在人体试验的研究仍然相对较少，因此需要更多的数据来证明ADAM17作为治疗靶标的可用性，这可能为其在动脉粥样硬化中的未来应用提供见解。