多模态MRI 对先天性心脏病患儿脑发育的评估及其研究进展

杨铭雯 刘玉婷 杨明

先天性心脏病（congenital heart disease，CHD）是儿童最常见的先天畸形，发病率约为0.8%[1]。随着外科手术水平的提高和围手术期护理的改善，CHD 患儿的长期存活率高达90%[2]。CHD 患儿常存在神经发育异常，其短期和长期的神经发育障碍对执行功能、记忆力、语言、社交和生活质量均会产生负面影响[2]。以往认为神经发育障碍与手术有关，最近的研究[3-5]证实CHD 患儿术前就已经存在神经发育异常，可能是由于遗传和表观遗传因素、非遗传因素（出生低体质量、低胎龄等）、血流动力学改变以及脑灌注和氧合异常，导致脑结构和功能损伤及神经发育障碍；而出生后的呼吸问题、使用体外循环的心脏大手术和术后并发症都可能进一步导致脑损伤的发生。如何采用无创量化的手段来评估CHD儿童的脑损伤是近年来的热点问题，MRI 由于其无辐射、软组织分辨力高等独特优势在儿童脑发育的研究中发挥了重要的作用。本文综述了近年来采用MRI 技术评估CHD 患儿脑损伤的现状及进展，重点关注影像学与神经发育之间的关系。

1 多模态MRI 对CHD 患儿脑损伤的评估应用

1.1 结构MRI 利用结构MRI 定量测量脑体积有助于评估CHD 患儿的脑生长轨迹。研究[4,6-7]表明CHD 患儿脑体积减少，包括总脑体积、灰质体积、白质体积和小脑体积等。最近一项动态纵向研究[8]发现CHD 患儿脑体积生长速度明显低于正常儿童，提示其脑生长轨迹发生了改变，这可能与产前和出生后的多种因素相关。大脑皮质外表面的脑沟、皮质折叠、表面积与体积等在发育过程中会发生复杂的变化，可以作为脑成熟的标志，对评价脑健康状况有重要意义[9]。研究[10]证实CHD 患儿存在皮质体积减少和皮质折叠延迟，且这些发育异常与脑供氧不足有关，这种改变可能在胎儿时期就存在，并持续至青春期[11-12]。值得注意的是，CHD 患儿的大脑结构损伤可能长期影响神经发育。Fontes 等[13]报道了CHD 患儿海马体积和执行功能之间的结构-功能关系，强调了结构MRI 在探索大脑结构差异和功能缺陷关系的重要性。多项研究[5-6]证实脑结构损伤和脑发育减退对CHD 儿童长期运动、认知和行为功能的影响，提示CHD 儿童早期临床干预和长期随访十分必要。

1.2 MR 扩散成像 大脑微结构成熟是一个长期而复杂的过程，一般从胎儿时期持续到青少年时期。大脑皮质由各种神经元、神经胶质及大量出入皮质的神经纤维组成，大脑白质主要由神经纤维组成。神经纤维通过连接不同脑区的神经元进行信息传递与编码, 其完整性反映大脑皮质发育及成熟程度。扩散MRI（diffusion MRI,DMRI）技术是研究早期脑微结构发育异常的关键，DMRI 通过施加不同参数的梯度脉冲来测量微米尺度的水分子扩散差异，从而计算出细胞完整性和组织微结构的信息。扩散张量成像（DTI）可以识别组织内的水分子运动，重建白质纤维束，提供高分辨力脑组织的微结构。DTI 的基本参数如各向异性分数（FA）、平均扩散率（mean diffusivity,MD）等能反映脑组织的许多重要信息，如神经元密度、纤维取向扩散、髓鞘化程度、游离水含量和轴突直径。神经突方向分散度与密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging,NODDI）是一种新兴的DMRI 技术，可用来评估神经轴突和树突微结构复杂程度，从而可以反映神经纤维的形态学信息[14]。

研究[3,15-16]显示CHD 患儿术前的脑白质FA 值明显减低，提示CHD 患儿脑白质纤维存在发育延迟。而 Claessens 等[17]前瞻性对 74 例 CHD 足月新生儿进行DTI 检查，发现了CHD 患儿脑微结构发育遵循与健康新生儿和早产儿相同的组织模式（从后到前，从尾侧到头侧，从中心到外周），但是存在脑微结构成熟障碍；同时还发现不同程度的产前脑血流量和血氧含量紊乱，可能是不同类型CHD 之间脑白质微结构完整性差异的根本原因。另一项研究[18]证实，CHD 大脑皮质发育不成熟的主要原因是树突分支受损，证实脑微结构发育受阻是宏观结构变化（如脑体积和皮质折叠减少）的基础。其他使用DTI 和NODDI 的研究发现CHD 患儿术后存在大量白质纤维束的表观轴突密度减低，且这些纤维束大多是长联结束，与各种高级认知功能有关，包括语言、学习、记忆、注意力和视觉空间处理[19-20]。未来的研究可进一步探索CHD 患儿白质微结构改变的神经认知结局，以便更深入地了解CHD 患儿所面临的长期神经发育障碍的机制。

1.3 磁共振波谱成像（MRS） MRS 可以无创性地测量活体细胞内包括乳酸、N-乙酰天冬氨酸和胆碱等代谢物的相对水平。其中，乳酸反映脑内无氧酵解的情况；N-乙酰天门冬氨酸主要位于成熟神经元内，其减少往往显示神经元功能损害；胆碱是细胞膜代谢的指标。研究[3,21-22]表明，CHD 患儿的脑部N-乙酰天冬氨酸/胆碱比值及FA 值都较健康对照组低，且脑微结构和代谢性脑发育异常使脑损伤的风险增加。而Gertsvolf 等[23]在分析代谢的基础上，进一步定量分析了神经递质（谷氨酸）和能量代谢物质（谷氨酰胺、柠檬酸盐、肌酸和乳酸），证明CHD 患儿深层皮质体积减少与区域性脑能量代谢物质的改变有关。另一项研究[24]发现术后多个临床指标与顶叶白质N-乙酰天冬氨酸降低有关，提示围术期的干预可能改善CHD 患儿的神经发育结局。由此可见，MRS 提供的代谢信息为探索CHD 患儿神经发育障碍的内在机制提供了重要的依据。

1.4 功能MRI（fMRI） 血氧水平依赖（BOLD）-fMRI是一种无创性活体脑功能成像技术，其原理是人脑功能区活动时，局部脑组织静脉血氧浓度较周围组织高,脱氧血红蛋白（较强的顺磁性物质）减少，导致 T2WI 上局部信号增加[25]。King 等[26]采用 BOLD-fMRI 对n-back 任务中工作记忆的神经机制进行研究发现，虽然CHD 组和正常对照组都激活了相似的额叶-顶叶工作记忆网络，但是与对照组相比，CHD组在左侧楔前叶和右侧额下回的任务诱导失活较少，说明CHD 术后患儿的工作记忆表现较差。De Asis-Cruz 等[27]以足月健康新生儿为对照，采用静息态 fMRI（resting state-fMRI, rs-fMRI）对 CHD 新生儿心脏手术前的脑功能连通性研究发现，在常规MRI 上没有结构性脑损伤的CHD 新生儿会表现出多个脑区的连通性障碍，类似于DTI 观察到的弥漫性白质变化。因此，rs-fMRI 可作为脑功能改变的潜在早期生物标志物，对CHD 儿童的早期干预具有重要意义。

1.5 动脉自旋标记（arterial spin labeling,ASL） ASL是一种利用脉冲标记动脉血液中的水分子作为内源性对比剂，实现脑灌注成像的fMRI 技术。ASL 具有较高的灌注率，可定量测量脑血流量，有助于进一步认识CHD 患儿脑损伤。伪连续式ASL(pseudocontinuous ASL,pCASL）具有高信噪比和高标记效率的特点，已经成为新生儿和儿童的首选技术[28]。Nagaraj 等[29]使用pCASL 技术比较了正常新生儿和CHD 新生儿的整体和局部脑灌注情况，认为CHD新生儿的术前血流动力学异常是术前脑灌注降低的原因，且可能进一步导致脑微结构和代谢异常。Fogel 等[30]发现单心室CHD 患儿的手术次数与脑损伤发生率呈正相关，而脑血流量与脑损伤发生率呈负相关，证实术前、术中的多种因素均可导致脑损伤，并与神经发育结局相关。总的来说，ASL 在评价CHD 患儿脑灌注方面具有较好的应用价值。

2 多模态MRI 评估CHD 患儿脑损伤的局限性及发展方向

2.1 局限性 多模态MRI 技术可对CHD 儿童的脑损伤和神经发育有更深入的认识，但儿童很难配合检查，即使镇静状态下也难以坚持长时间的MRI扫描，因而很难在临床广泛开展高质量的结构及功能序列扫描。另外，CHD 病种间的异质性和较小的CHD 儿童样本量也是目前研究中遇到的一大问题[31]。最后，儿童的生长发育是一个复杂且动态变化的过程，如何纵向追踪CHD 患儿的脑发育，发现影响该类患儿生长发育有关的重要因素，还需要更科学的实验设计以及更可靠、精细的运算方法。

2.2 发展方向 目前关于CHD 患儿脑结构损伤的研究，特别是MRI 观察结构性脑损伤的研究多有报道[5,31]，而有关脑功能损伤的研究报道相对较少，这是因为儿童需要在镇静状态下进行扫描，会影响脑功能网络的状态[27]。未来针对儿童的睡眠规律获得无镇静状态下的功能MRI 数据，是有效评估CHD患儿脑功能损伤的研究方向之一。另外，目前利用神经影像技术评估CHD 患儿脑发育的大多数研究都集中在胎儿时期或儿童发育期间的单个时间点。考虑到生长发育因素的影响，采用多个时间点的MRI 纵向研究更有可能阐明术后脑发育与今后神经认知结局之间的关系。最后，引入人工智能的方法对影像进行精准分析，并加入更多的临床、人口统计学、环境等变量，将有助于全面、可靠地分析与儿童生长发育各个重要时期高级神经认知功能相关的影响因素。

3 小结

综上所述，先天性心血管畸形、脑损伤和脑发育之间存在累积和协同的关系。基因异常、血流动力学改变以及手术等因素均可能引起CHD 患儿的脑结构和功能的异常；治疗性的手术纠正了CHD患儿血流动力学的异常，也会在某种程度上促进脑损伤的修复。结合临床各项指标，采用无创的多模态MRI 技术来分析CHD 患儿脑发育相关的重要影响因素，有助于临床医生在治疗CHD 的同时有目的性地关注该类儿童的脑健康，这对于最大程度促进CHD 患儿的康复有着非常重要的意义。