脓毒症患者膈肌功能障碍发病与防治的研究进展

黄可强

（灵山县人民医院重症医学科，广西钦州 535400）

脓毒症是一种基于病原微生物侵袭人体导致的患者全身性炎症反应综合征疾病，患者除原发性感染病灶疾病外还伴有器官灌注不足症状，引发休克、多器官功能障碍综合征等，对患者生命安全造成严重威胁。膈肌则是人体胸腹腔中随人体呼吸节奏以调节胸腹腔内气压的一种扁平阔肌。膈肌担负着人体60%~70%的通气功能需求[1]。如果人体膈肌功能异常，则会导致患者呼吸储备功能、睡眠休息进程等遭受负面影响，导致患者呼吸紊乱、呼吸衰竭等症状。研究证实：脓毒症患者体内炎症因子水平上升，氧化应激反应强化，将会导致患者膈肌细胞坏死，最终引发脓毒症患者膈肌功能障碍[2]。结合当前临床针对脓毒症患者膈肌功能障碍的研究情况来看，针对脓毒症患者膈肌功能障碍病发的研究越发深入，但针对脓毒症患者膈肌功能障碍防治的研究成果较少，目前仍然缺乏特效治疗药物，当前临床对脓毒症伴膈肌功能障碍的研究多集中在动物实验方面。有关脓毒症患者机械通气相关性膈肌功能障碍症状的治疗亦处于研究进程中。本文将针对脓毒症患者膈肌功能障碍的病发机制与防治措施进行研究。

1 脓毒症患者膈肌功能障碍的发病机制

人体膈神经、肋间神经损伤时将会导致膈肌功能障碍，而慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、慢性心力衰竭患者基于疾病原因伴有膈肌组织结构损伤，进而引发膈肌功能障碍。结合脓毒症患者膈肌功能障碍的研究成果来看，韩铭欣等[3]最新研究结果发现：脓毒症患者在序贯性器官功能衰竭评分≤5分的情况下，病发7 d内即会出现膈肌功能障碍症状。此时患者膈肌组织形态尚未发生改变，说明脓毒症患者膈肌功能障碍症状的发生并不是由于膈肌组织形态的改变，而是由于其他更多因素的相互影响和作用。综合国内外研究成果，脓毒症患者膈肌功能障碍的发病应包括以下因素。

1.1 机体炎症反应 脓毒症患者以全身炎症反应作为主要临床表现，特征为体内促炎因子与抗炎因子水平均有明显上升且处于失衡状态。研究证实：脓毒症患者体内白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）均有显著上升迹象[4]。而IL-6、IL-8水平与人体膈肌的活动度呈负相关[5]。即IL-6、IL-8水平越高，则人体膈肌活动度越低，膈肌萎缩的可能性就会越高；TNF-α作为一种促炎细胞因子，其能导致人体粒细胞呈过度激活状态，刺激内皮细胞导致人体内白细胞介素-1β（IL-1β）水平上升，导致周围细胞损伤。此外，促炎细胞因子还会进一步影响人体局部微循环状态，使其发生障碍，影响人体局部分解代谢过程，影响人体局部肌肉质量与功能。在脓毒症患者的病情发展中，胰岛素样生长因子（IGF-1）是一种合成代谢生长因子，能有效遏制患者肌肉降解与消耗进程。但有研究结果显示：人体内TNF-α水平的上升将会导致IGF-1水平的下降[6]。且研究结果证实：IGF-1表达水平的降低是导致膈肌萎缩的一项重要机制[7]。因此脓毒症患者体内TNF-α水平的上升，也会在一定程度上影响患者膈肌组织，成为导致患者膈肌功能障碍的一项重要因子。国外研究证实：脓毒症患者膈肌细胞中TNF-α水平上升时，能够激活患者体内活性氮类物质，产生具有高分子毒性的过氧亚硝酸盐氮，进而导致患者膈肌细胞损伤、膈肌收缩功能受损[8]。因此总体来说，脓毒症患者机体炎症反应的发生，导致体内多项促炎、抗炎细胞因子水平上升，在患者体内引发相关反应并参与介导过程，最终导致患者膈肌功能障碍。

1.2 氧化应激损伤 氧化应激损伤是脓毒症患者膈肌功能障碍产生的一项重要原因，主要原因在于脓毒症患者体内氧化与抗氧化反应的失衡。脓毒症患者伴有氧利用障碍症状，因此体内氧自由基水平上升，膈肌细胞中线粒体膜脂质过度氧化，最终导致丙二醛水平增长，活性氧与活性氮水平异常上升。在此过程中，脓毒症患者体内一氧化氮与超氧阴离子反应，形成过氧亚硝酸盐氮，导致患者体内氧化与抗氧化反应平衡状态被打破，患者体内出现氧化应激反应。而研究证实：氧化应激反应将会损伤人体线粒体，经由转录激活氧化还原引发人体炎症反应，致使人体线粒体氧利用障碍症状进一步恶化，最终破坏膈肌细胞组织与功能[9]。相关实验结果亦证实：烧伤后大鼠膈肌蛋白氧化应激反应的持续发生，及大鼠抗氧化酶水平下降，是导致大鼠膈肌萎缩的一项重要因素[10]。因此总体来说，脓毒症疾病发生的过程中，氧化与抗氧化反应失衡导致的氧化应激损伤，是导致患者膈肌萎缩及功能障碍的一项重要原因。

1.3 营养不良症状 营养不良是描述人体健康状况的一项用语，患者饮食不足、不适均会导致营养不良状态。当人体处于营养不良状态时，会通过脂肪分解、生酮作用及糖原异生等供给身体能量。而脓毒症患者基于病情使得身体细胞能量产生过程、消耗过程均受到不利影响，严重者导致细胞死亡。统计显示：大部分老年脓毒症患者在病情后期身体出现持续性、低水平的炎症反应，同时伴有进展性免疫抑制、脏器功能衰竭，体内代谢处于紊乱状态，临床表现出反复感染、严重营养不良、伤口愈合困难等症状[11]。同时研究结果提示：营养支持治疗重度慢性阻塞性肺疾病患者时，患者膈肌活动度明显增长[12]。说明营养不良状态既是脓毒症患者基于病情进展产生的一种临床症状，也是导致脓毒症患者膈肌质量与功能下降的一项重要原因。同时适当的营养支持治疗，对促进脓毒症患者膈肌组织与功能康复具有非常重要的作用。

1.4 机械通气治疗 脓毒症患者多伴有肺部感染与呼吸衰竭，需接受机械通气治疗。机械通气能有效治疗脓毒症患者呼吸衰竭症状，辅助膈肌完成呼吸过程，帮助膈肌缓解做功疲劳。但长期机械通气治疗同样会导致脓毒症患者出现膈肌功能障碍。研究显示：机械通气治疗时间≥6 h，大鼠膈肌就会出现氧化损伤[13]。同时有研究总结：重症患者在机械治疗时基于线粒体合成功能障碍以及钙离子利用障碍，导致膈肌萎缩，最终引发患者机械通气相关性膈肌功能障碍（VIDD），威胁患者预后效果[14]。国外有关VIDD的定义中，认为VIDD的发生原因主要在于正压通气治疗时，患者膈肌快速发生失用性萎缩症状，同时伴有膈肌微结构的变化。国外一项著名研究证实：患者机械通气治疗时其膈肌慢肌纤维截面积下降57%、快肌纤维截面积下降53%，且膈肌蛋白水解反应明显增长[15]。国内研究结果亦证实：脓毒症患者接受机械通气治疗时常伴有膈肌功能障碍症状，临床表现为膈肌收缩力明显下降[16]。因此总体来说，脓毒症患者机械通气治疗时，同样需要考虑机械通气治疗方案对膈肌功能的影响，积极监测膈肌组织与功能变化，以免发生膈肌功能障碍。

2 脓毒症患者膈肌功能障碍的防治进展

在常规膈肌功能障碍患者的治疗进程中，需要根据患者原发疾病采取对症治疗措施，在原发疾病治愈的情况下对膈肌功能障碍的治疗也可以取得一定效果。例如脑卒中、脑损伤等神经系统疾病引发的肌无力症状，在患者神经系统功能得到有效改善后肌无力症状亦能明显好转。但脓毒症患者继发的膈肌功能障碍是一项非常复杂的，与诸多因素存在密切关系的，同时伴有生理与病理机制的疾病症状。因此在脓毒症本身病情治疗极为困难的情况下，对患者膈肌功能障碍的治疗也十分困难。且当前世界范围内针对脓毒症继发膈肌功能障碍缺乏准确的诊断标准，发生机制的复杂性使得临床无法提供针对有效的治疗措施，只能结合膈肌功能障碍发生的危险因素采取支持性防治措施。总体来说，脓毒症患者膈肌功能障碍的防治措施包括以下内容。

2.1 药物防治措施 针对脓毒症患者膈肌功能障碍的药物治疗研究目前多为动物实验。根据脓毒症患者膈肌功能障碍的病理与生理机制来看，能有效抑制患者体内炎症反应、氧化应激损伤的药物对膈肌功能障碍或许有一定的治疗效果。例如抗氧化剂乙酰半胱氨酸能有效抑制氧化应激反应，对膈肌收缩功能障碍具有一定的预防效果[17]；钙蛋白酶抑制剂（calpeptin）在动物实验中具有缓解膈肌萎缩、预防膈肌肌纤维损伤的功能[18]；神经调节蛋白-1（NRG-1）预先用药能有效改善脓毒症大鼠膈肌收缩功能，药物机制与减轻膈肌炎症反应有关[19]；硫化氢能有效下调膈肌炎症因子水平，减少氧自由基释放，对抑制膈肌纤维超微结构改变、改善脓毒症大鼠膈肌功能障碍具有积极效果[20]等。值得注意的是，传统中药对膈肌功能障碍亦有一定疗效。例如大剂量生黄芪的使用能有效改善机械通气相关性膈肌功能障碍[21]。但有关中药在脓毒症患者膈肌功能障碍中的应用仍然缺乏研究成果。

2.2 物理防治措施 物理防治措施主要针对脓毒症患者基于机械通气治疗引发的膈肌功能障碍。相关研究证实：神经电活动辅助通气治疗，相较于容量辅助控制通气治疗、压力支持通气治疗，能有效降低实验动物膈肌氧化应激，有望缓解机械通气相关性膈肌功能障碍症状的严重程度[22]。而体内膈肌起搏器、体外膈肌起搏器均能予以膈肌电刺激以促使膈肌收缩，对膈肌功能具有一定的保护和康复效果。但有关膈肌起搏器在脓毒症患者膈肌功能障碍中的应用效果，仍然缺乏研究。

3 小结与展望

综上所述，脓毒症患者膈肌功能障碍的发生是一项多种病理性、生理性因素共同作用引发的结果。综合国内外研究成果来看，脓毒症患者膈肌功能障碍的病发涉及到机体炎症反应、氧化应激损伤、营养不良症状及机械通气治疗等多种因素，且并非上述因素单独作用导致发病，而是上述因素互为因果、相互作用导致的发病。因此对脓毒症患者膈肌功能障碍的发生与发展必须进行更加深入和全面的研究，才能真正地认识到脓毒症膈肌功能障碍的发生机制和发生原因，避免单一角度分析的局限性。在当前脓毒症患者膈肌功能障碍仍然缺乏明确诊断标准，也缺乏统一研究成果的背景下，当前临床对脓毒症患者膈肌功能障碍的治疗亦缺乏切实有效的措施，只能基于部分危险因素采取支持性、预防性的措施。但脓毒症患者膈肌功能障碍的药物防治措施目前取得诸多优异成果，药物治疗已经成为脓毒症患者膈肌功能障碍治疗的一项重要研究方向，也要求临床必需对脓毒症患者膈肌功能障碍的发生进行积极探索，只有在深刻全面认识脓毒症患者膈肌功能障碍的发生机制前提下，才能切实研究对脓毒症患者膈肌功能障碍的治疗措施，提升相关措施防治脓毒症患者膈肌功能障碍的有效性。