DCE-MRI半定量及定量分析在鉴别颈部淋巴结良恶性中的研究现状

刘宏，张凤翔，张芳

作者单位：1.内蒙古医科大学，呼和浩特010100；2.内蒙古鄂尔多斯市中心医院影像科，鄂尔多斯017000

淋巴结广泛分布于全身，其中颈部占比37.5%[1]。炎症、结核、肿瘤及转移等因素均可导致颈部淋巴结肿大。在恶性淋巴结中，转移最为常见，其是否发生转移直接影响患者病死率[2]，所以早期鉴别淋巴结的良恶性显得尤为关键。目前超声是淋巴结检测的首选影像学方法，检查费用低廉且可以提供淋巴结形态学信息，但存在一定的假阴性率(15%～26%)[3]。而PET具有最高的准确性，但检查费用高昂使其难以广泛应用，而且会导致患者过度治疗和治疗不足的可能性[4]。动态对比增强磁共振成像(dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)可以从微观层面检测血流灌注，能够先于形态学改变反映组织病理生理状态变化。近年来，DCE-MRI在颈部淋巴结性质判定方面的研究逐渐深入，展现出一定的临床应用潜力。

1 DCE-MRI分析的病理生理基础

早在20 世纪70 年代，Folkman[5]就提出肿瘤生长和转移是依赖血管生成的假说。即不论肿瘤遗传因素如何，新陈代谢需求的增加及组织缺氧决定了肿瘤的生长和转移都需要新生血管的生成。此过程中最重要的是由组织缺氧触发的血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)过量生产所主导的促血管生成因子和抗血管生成因子之间的失衡驱动的。VEGF被认为是病理性血管生成的关键介质，其高表达于多种恶性肿瘤中[6]。最新研究表明，半胱氨酰白三烯-2 作为一种独立的血管内皮生长因子调节剂，在肿瘤血管中表达明显增加，以此调节肿瘤的生长并促进转移风险[7]。此新生的血管网复杂且发育不完善，毛细血管粗糙，管腔大小不规则且走行扭曲，以上因素导致肿瘤微血管通透性显著增高[8]。高通透性不仅影响肿瘤的生长和转移，而且影响药物的递送。因此，血管通透性代表了癌症干预治疗的新靶点[9]。

恶性淋巴结具有与肿瘤类似的行为，只有具有更多血管生成的淋巴结才能有助于癌细胞在淋巴链中扩散进而实现更高的N 分期[10]。恶性淋巴结微血管亦具有高通透性的特点。而良性淋巴结中，由于某种抗原引起的反应性淋巴结增生，增生的滤泡之间的小血管也会增多，但新生血管发育程度较恶性明显完善。所以，良性淋巴结在微血管通透性方面即有明显的差异。而DCE-MRI正通过无创的微血管通透性成像，可以对淋巴结的良恶性做区分，将阳性预测率提高到89.4～91.2%[3]。

2 DCE-MRI概况

DCE-MRI 属于MRI 功能成像范畴，是一种以病变微血管系统为生理基础的成像方法，通过连续、快速的获取静脉内注射低分子钆对比剂前、中、后的T1 加权快速梯度回波图像，经过计算机软件的处理，得到一系列分析参数，进而非侵入性地评估病变微循环和血管通透性情况[11]。与其他MRI 功能序列类似，DCE-MRI 早期研究大多集中于脑部，随着DCE-MRI 的快速发展，现已成为近年来国内外的研究热点，其应用现已扩展至四肢和体部，在类风湿性关节炎、前列腺癌、乳腺癌、颅内占位等[12-15]中的应用最为广泛，包括肿瘤与正常组织鉴别、肿瘤分期、疗效评估、肿瘤复发等方面。现阶段，用于DCE-MRI 数据分析的方法主要包括半定量分析和定量分析两种。

2.1 半定量分析

半定量分析是根据信号强度-时间曲线得出的多种参数对其强化特点进行描述，半定量分析不涉及药代动力学模型的应用。常用的半定量参数有对比剂到达时间、达峰时间(time to peck，TTP)、最 大 上 升 斜 率(maximum slope of imcrease，MSI)，描述的是时间-强度曲线 (time-intensity curve，TIC)的形状和构成。半定量分析该种方法开始使用于上个世纪90 年代，因其可以直观地反映病变的强化特征，所以，在提高肿瘤诊断的敏感度、良恶性肿瘤鉴别、肿瘤分期等方面有较好的应用价值[16-18]。如，Xu 等[16]在利用TIC 曲线鉴别腮腺的良恶性肿瘤中分析到，腮腺恶性肿瘤TIC 曲线在注入对比剂后的第一阶段迅速增长，而在下一阶段逐渐下降，而良性肿瘤的TIC曲线则呈上升趋势，其结果表明TIC曲线可以提高区分腮腺恶性和良性肿瘤的准确性。由此类似地，TIC曲线可应用于淋巴结良恶性的鉴别。半定量分析虽然易于获得，但易受扫描设备参数、噪声比等多因素的影响[19]。

2.2 定量分析模型

定量分析可以将血管与细胞间隙之间的对比剂交换做量化分析，评价组织灌注与组织内血管内皮的完整性。定量参数的获得，依赖于所选择的药物代谢模型。为了更准确地分析DCE-MRI 定量数据，现已提出了几种药代动力学模型，包括Tofts标准药代动力学模型，Brix模型和快门速度模型[20]。目前，最常用的是依然是1991年由Tofts等[21]提出的两室模型，该模型在人类DCE-MRI 数据分析中更准确。两室模型即血浆为中央室，血管外细胞外体积分数为周边室，并标准化了三个主要参数[22]。分别为：Ktrans(容积转运常数)、Kep(速率常数)、Ve(细胞外间隙分数)。Ktrans值代表从血液进入血管外细胞外间隙的对比剂剂量，与微血管生成及血管通透性有关。Ve代表微血管外组织细胞外间隙，提示细胞坏死及细胞化程度，Ve值越大，微血管外组织细胞外间隙容积越大，则细胞化程度低或，细胞坏死程度大。Kep反映单位时间内对比剂回流进入微血管的量，三者的关系为Kep=Ktrans/Ve。为了获得准确的定量参数，还需测量主要供血血管腔内的动脉输入函数(arterial input function，AIF)，目的是可以减小外在条件对定量参数的影响，使参数更加稳定。但在实际操作中，定量参数的获取比半定量分析相对复杂[23]。近年来，微血管的定量测定越来越多地应用于肿瘤研究。但免疫染色等传统评价肿瘤血管方法均为有创检查，且太耗时。DCE-MRI指标与肿瘤低氧有关[24]，Wu 等[9]利用DCE-MRI 参数来评估肿瘤通透性，结果显示，Ktrans与肿瘤血管微血管密度(microvessel density，MVD)有很强的相关性(Pearson R2=0.451，P＜0.05)。因此，DCE-MRI 的定量参数Ktrans可以无创地评估血管通透性肿瘤血管微血管密度。而恶性淋巴结具有与肿瘤通透性相似的原理，据此，DCE-MRI定量参数将良恶性淋巴结得以区分。

3 DCE-MRI在淋巴结良恶性鉴别中的应用

3.1 半定量分析在良恶性淋巴结鉴别中的应用

半定量分析描述的是每个体素或ROI 时间信号强度曲线(time signal intensity curve，TIC)的形状和构成。黎晓萍等[25]在DCE-MRI 结合DWI对颈部淋巴结鉴别的研究中，将TIC曲线分为流入型，流出型，平台型三型，并以达峰后下降幅度是否≥10%区分流出型与平台型，其研究表明，恶性淋巴结以流出型为主(26/44，59.01%)，良性淋巴结以流入型为多见(15/26，57.69%)；恶性淋巴结MSI 明显高于良性，良性淋巴结TTP 长于恶性，差异有统计学意义(P＜0.05)。满育平等[26]将TIC曲线按照Yabuuchi 分型分为四型(增加例Ⅳ型，即平坦型)，把增强达峰后下降幅度是否大于30%作为界值，其研究表明，良恶性淋巴结TIC-平台型分别占7.5% (9/120)、53.3% (96/180)，以TIC-平台型为鉴别，两者差异有统计学意义(χ2=22.596，P=0.000)。以上表明，恶性淋巴结的TIC曲线多表现为流出型，良性淋巴结曲线更易见于流入型。但Yan等[3]研究中，TIC-流出型在转移性和良性淋巴结中分别占93.7%和90.3%，两组之间无统计学差异(P=0.527)。最新研究指出，良性LN最常见的是TIC 型IIc(快速流入流出型，54%)。恶性LN 中Ia 型(缓慢流入型，28%)多于Ⅱc 型(24%)，二者无明显的差异[27]，与Yan 等[3]的结论一致，即TIC曲线类型不能准确地区分转移性淋巴结和良性淋巴结，可能与分型及划分界定不统一有关。

3.2 定量分析在良恶性淋巴结鉴别中的应用

别克木拉提·马合木提等[1]探讨了DCE-MRI在头颈部淋巴结良恶性鉴别诊断中的临床价值，研究结果表明，恶性淋巴结与良性淋巴结两组间的Ktrans、Ve及Kep数值的比较差异均有统计学意义(t 值分别为2.897、2.919、2.327；P 值均＜0.05)。ROC 曲线的Ktrans、Ve及Kep敏感度分别为100%、88.2%和70.6%；特异度分别为83.3%、50%和83.3%。由此得出结论：DCE-MRI的常用参数Ktrans、Ve及Kep值对颈部淋巴结的良恶性判定具有一定的指导意义。这与Chen 等[28]、Yan 等[3]的结果一致。但Wu 等[29]在多模态MRI 分析评估宫颈癌的病理特征研究中指出，DCE参数在宫颈癌分期和区分淋巴结是否转移中显示出不一致的结果。Kim等[30]最新研究显示，对于IB3和ⅡA2子宫颈癌，当仅使用常规MRI 对淋巴结的短径难以确定淋巴结状态时，Ktrans似乎是检测转移性淋巴结的有用参数。但转移性淋巴结与非转移性淋巴结之间的Ve值无显著差异。并认为，Ve值与淋巴结的不同转移阶段有关，在早期，癌细胞的增殖超过坏死。癌细胞增殖逐渐扩大，由于血流量减少，淋巴结内部发生了微坏死，增加了间隙。由此，转移性和非转移性淋巴结之间的Ve值发生变化。Vidiri等[31]利用直方图分析口咽癌的DCE-MRI 参数和18F-FDG PET 值的相关性来评估原发肿瘤和转移性淋巴结。文章指出，在转移性淋巴结中，所有Ktrans百分位数均与SUV(标准摄取量)值密切相关，KtransP90也与TLG(糖酵解总量)相关。

4 DCE-MRI在淋巴结转移与分期中的应用

癌细胞可以通过淋巴途径转移，一旦侵入受累淋巴结，就可以通过血源途径增殖并获得向远处扩散的能力，这依赖于淋巴管与血管系统的高内皮静脉分子交换[32]。肿瘤N 分期反映淋巴结转移的程度和范围。Chawla 等[2]在利用DWI 与DCE-MRI联合的方式，来评价头颈部鳞状细胞癌患者远处转移的研究中，发现低分化的HNSCC比中分化的HNSCC高Ktrans的趋势，即分化较差的HNSCC 中的血管通透性较高，故提出DCE-MRI可能有助于预测HNSCC的远处转移。Huang等[10]等利用DCE-MRI 分析了鼻咽癌患者淋巴结转移与分期的相关性，其研究共纳入26例患者，结果显示，N期患者的Ktrans差异显著(N1，n=3；N2，n=17；N3，n=6)，P=0.015。N1，N2 和N3 的中值(范围)为0.24 min－1(0.17～0.26 min－1)，0.29 min－1(0.17～0.46 min－1)和0.46 min－1(0.29～0.70 min－1)。文章指出，转移性淋巴结中Ktrans反映的血管通透性增加与N 期呈正相关。Bontempi 等[33]在利用DCE-MRI 异质增强模式探讨健康小鼠体内正常淋巴结形态的实验研究中指出，正常淋巴结中DCE-MRI显示出特征性的异质性模式，可以区分淋巴结的周边和中央部分。并提出此种模式可以作为淋巴结分期的诊断标志物进行研究。

5 总结与展望

DCE-MRI 作为一种新的MRI 功能成像技术，能早于形态学改变之前，从微观上反映病变的本质。但仍存在一些问题：(1) 缺乏独立验证以及存在扫描序列之间的技术差异，限制了DCE-MRI的临床适用性[34]；(2) DCE-MRI一个重要限制是缺乏标准化，如对比剂注入及后处理算法，导致研究结果在各中心之间的可比性有限[27]。随着DCE-MRI的不断发展，及多中心、多模式的联合应用，以期为临床诊疗提供更有价值的信息。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。