影像组学在头及颈部疾病诊疗中的应用进展

王安然，李泉江，黄钟馨，谷金铭，彭娟，罗天友，吕发金

作者单位：重庆医科大学附属第一医院放射科，重庆400016

“影像组学”(radiomics)术语在2012 年由荷兰学者Lambin等[1]首次提出，指从医学图像中提取高通量特征，利用自动或半自动分析方法将影像信息进行更深层次的数据挖掘，并与其他临床数据相关联，用于基于证据的临床诊疗决策支持。基于影像组学的判读较传统人工判读更客观、信息利用度及判读重复性更高、定量分析及知识经验传承更容易。随着世界范围内精准医疗的兴起，影像组学为放射科医师提供了新工具和新手段，以实现对病人更精确的个性化诊断和治疗。本文着重介绍影像组学的方法框架及技术进展，在头及颈部疾病诊疗中的应用现状，现存问题和未来发展。

1 影像组学的方法框架及技术进展

影像组学是计算机辅助诊断和检测系统的自然扩展[2]，但两者有一定区别，计算机辅助诊断和检测系统旨在检测和诊断病灶，而影像组学明确地侧重从数字图像中提取大量定量特征，将这些数据放置在共享数据库中并随后进行处理，旨在开发决策支持工具。影像组学的方法步骤包括[2]：(1)获取影像数据；(2)识别感兴趣的区域；(3)进行图像的分割；(4)特征提取和选择；(5)使用这些特征建立数据库；(6)利用这些数据，同时可以结合其他信息如人口统计学、临床信息、伴随疾病、基因组数据来开发分类器以预测结果。

近年来影像组学利用机器学习或统计方法进行特征的分类[2]，机器学习的算法有很多，包括支持向量机(support vector machines)、随 机 森 林(random forest)、k 最 近 邻(knearest neighbors)等，其中深度学习[3](deep learning)是目前机器学习中最活跃的领域之一，因为它能更好地利用高维数据集，通过培训和多层复杂网络，抓住数据的内部结构，卷积神经网络(convolutional neural network)是图像分析中最常见的网络架构。

2 影像组学在头及颈部疾病诊疗中的应用

影像组学通过计算机技术，对医学影像图像中的大量生物学信息进行深度挖掘，并进一步的判断分析，可用于头颈部疾病诊断及鉴别诊断、治疗方案的选择、疗效监测和评估预后等多方面。

2.1 在头及颈部疾病的诊断及鉴别诊断

Wu等[4]收集了206例头颈部鳞状细胞癌患者的CT增强图像，通过核主成分分析法和随机森林方法提取了670 个放射学特征，用以区分高分化、中分化和低分化的头颈部鳞状细胞癌，结果受试者工作特征曲线下的面积(the area under the receiver operating characteristic curve，AUC)为0.96，准确度达到了92%。van den Burg等[5]对梅尼埃病患者和特发性不对称感音神经性听力损失患者内耳进行了高分辨率T2WI MRI 扫描，定量分析了两者的影像组学特征，结果显示具有统计学差异的图像特征存在于内耳迷路的所有子结构中。Seidler 等[6]将纹理分析用于双能CT 多能量虚拟单色图像数据集，区分头颈部鳞癌转移性淋巴结、淋巴瘤、炎症性或正常淋巴结，将淋巴结分为恶性(即头颈部鳞癌转移或淋巴瘤)和良性的准确度、敏感度和特异度均超过91%。Brown 等[7]前瞻性地利用纹理分析对甲状腺良恶性结节分类，将26 例患者的术前DWI 图像作为训练数据，筛选出21 个纹理特征建立模型，分类准确度为94.7%，敏感度92%，特异度96%。Fruehwald-Pallamar 等[8]从标准MRI 序列的图像中提取纹理特征，发现增强的T1WI 包含最相关的纹理信息，可用于腮腺多形性腺瘤及腺淋巴瘤之间的鉴别，以及腮腺的良性肿块和恶性肿块之间的鉴别。Park 等[9]从21 例口咽鳞状细胞癌患者和6 例恶性淋巴瘤患者的动态对比增强MRI 图像中提取直方图特征，在ROC分析中血管外细胞外间隙容积比(Ve)的峰度对判别两种癌症价值最高。已有研究表明影像组学对头及颈部疾病的诊断及鉴别诊断有重要临床应用价值，可以提高诊断准确率。

2.2 在头及颈部疾病疗效监测和预后的应用

Zhang 等[10]采集了113 例晚期鼻咽癌患者的T2WI 及T1 增强数据，提取出970 个特征，选用LASSO 方法选择了8 个与晚期鼻咽癌进展显著相关的特征，探索了影像组学在预测晚期鼻咽癌患者进展的潜在可能性。Zhai 等[11]试图建立并验证一种基于影像组学的治疗前预测模型，以识别头颈部鳞癌患者的病理淋巴结在放疗后是否有残留或者复发，结果显示三个临床特征和两个放射学特征是独立的预后因素，并将定量放射学特征与临床常用特征相结合建立预测模型，可以在治疗前识别出具有高失败风险的淋巴结以期进行强化治疗。Bologna 等[12]建立并测试了几种基于放射学的鼻窦癌诱导化疗反应预测模型，从患者的T1WI、T2WI、ADC 图像中分别提取了放射学特征并训练模型，结果发现基于ADC 图像特征的预测模型表现更好。Sheikh等[13]采集了266例头颈癌放疗患者的腮腺和下颌下腺CT和MRI T1WI增强图像，结果发现利用影像组学方法可以预测放射性口腔干燥症的发生。Bogowicz等[14]定量分析放化疗后的头颈部鳞状细胞癌CT 图像，计算出包括基于形状，强度，纹理和小波变换的17种CT放射特征，分别建立Cox和Logistic回归模型预测其局部控制情况和人乳头状瘤病毒水平，认为CT 图像密度不均匀可能表明放化疗后肿瘤的局部控制性能降低，而HPV阳性的肿瘤较HPV阴性的肿瘤CT 图像上密度分布更均匀。Bogowicz 等[15]另一项研究运用接受放化疗的头颈部鳞状细胞癌患者的CT 和18F-FDG PET图像数据，分别训练了CT，PET 和PET-CT 组合三种放射学模型，结果表明CT 密度更均一的肿瘤和FDG 摄取高的集中区域预后较好，但基于CT 的预测高估了不良预后验证队列中的局部控制率，因此建议基于18F-FDG PET 图像数据建立局部控制模型。Mo 等[16]从113 例下咽癌患者CT 平扫和增强图像中提取特征，建立了一个基于放射学的模型来预测进行放化疗的下咽癌患者的进展风险，该模型在训练组和验证组中均表现良好。以上研究表明，影像组学包含的疾病信息可用于选择临床治疗方式及监测临床疗效，有助于对不同癌症的患者制订更为精准的治疗方案。

2.3 在头及颈部肿瘤基因表型及分子标记物的应用

肿瘤的发生通常与遗传物质的改变有关，这些改变常对分子表达产物和编码的蛋白质产生一定影响，影像组学认为微观的改变将造成影像图像包含的特征发生改变。基于基因组学和影像表型之间的关系，近期的癌症研究出现了一个新兴的研究方向—影像基因组学(radiogenomics)[17]，其价值在于提供附加的定量诊断信息以支持组织病理学发现，可为患者制订更完善的治疗方案。在磁共振成像中，胶质母细胞瘤表现出强烈的表型特征，如坏死、水肿、对比增强和肿瘤体积，Grossmann 等[18]利用影像基因组学分析肿瘤表型特征与分子通路之间的内在联系，结果发现坏死和肿瘤体积与免疫反应途径和细胞凋亡有关，对比增强则与信号转导和蛋白质折叠过程有关，水肿主要用于体内平衡和细胞循环途径，同时也是胶质母细胞瘤亚型的最强预测因子。异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase 1，IDH1)的状态与神经胶质瘤的发生、治疗和预后密切相关，Yu等[19]从110例脑胶质瘤患者的T2-FLAIR 图像中提取并量化了671 个特征，通过改进的遗传算法选择了110 个特征，分类IDH1 准确度为80%，敏感度为83%，特异度为74%，认为影像组学是利用传统MRI 图像非侵入性地估计IDH1 突变状态的潜在有用方法。Dang 等[20]从16 例口咽鳞状细胞癌患者的MRI 图像中提取筛选了7 个重要纹理特征，创建预测模型评估肿瘤抑制蛋白p53 状态，准确度达到81.3%，表明通过影像组学确立肿瘤生物标志物，来指导治疗和了解预后的良好前景。目前，影像基因组学对于脑胶质瘤研究较多，而对其余的头颈部肿瘤研究较少，在今后工作中，应增加影像基因组学在头颈部肿瘤中的应用，为种类繁多的头颈部疾病提供更多相关的指导性建议。

2.4 影像组学利用深度学习在头及颈部疾病的应用

深度学习是机器学习的一个分支，利用多层网络对原始图像输入数据形成的复杂模式进行评估。近年来使用最广泛的深度学习是卷积神经网络(convolutional neural network，CNN)，仿生人类大脑神经元连接，从原始输入开始将信息依次层层传递到更高、更抽象的级别，自动分析学习信息。目前深度学习在医学影像领域中取得的进展相当引人注目，在图像采集和重建、图像区域识别、图像分割、图像特征提取等方面都变现出优越的性能和巨大的潜力。

Pereira等[21]基于CNN探索了脑胶质瘤的自动分割方法，考虑到网络中的权重较小，采用小的3×3 卷积核，不仅可以防止过度拟合，还可以设计更深的体系结构，该团队还研究了强度归一化作为预处理步骤，结果Dice 系数肿瘤及瘤周水肿、瘤体、增强区域的分别为0.88、0.83、0.77。Diamant 等[22]通过基于头颈部鳞癌患者治疗前的CT 图像，训练一个CNN 来预测其治疗效果，与应用于同一患者队列的传统放射学框架相比，该方法在预测远处转移方面的AUC 为0.88，将基于CNN的模型与之前的模型相结合时，AUC 提高到了0.92。Lu 等[23]探索了一个新的基于深度学习的框架来帮助阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)的早期诊断，从MRI 和FDG-PET 图像中获得大脑的结构和功能测量数据，利用多模态和多尺度的深度神经网络来分类AD患者，对临床疑似AD的患者分类敏感度为94.23%，对非痴呆人群分类的特异度为86.3%，在1～3年内和3 年转化成AD 的轻度认知障碍患者分类准确度分别达86.4%、82.4%。Hazlett 等[24]基于深度学习网络对具有家族性高自闭症风险的婴儿进行前瞻性MRI 脑成像研究，发现在2岁时被诊断为自闭症的高危婴儿中，在6～12个月时皮质表层区域的过度扩张先于12～24 个月时的脑容量过度增长，这些结果表明自闭症患儿早期的大脑变化发生在自闭症行为首次出现之前，利用深度学习算法预测2 岁时高危儿童的自闭症诊断敏感度为88%。Hosseini-Asl 等[25]利用三维深度监督自适应CNN 方法进行阿尔茨海默病的预测，该神经网络可以显示从大脑图像中捕捉的阿尔茨海默病生物标志物的一般特征，适应不同的领域数据集，并通过改进的微调方法对受试者进行准确分类。

深度学习强大的计算能力可以处理复杂的多模态数据，在高维度医学影像数据中自动提取和学习特征，不需要人为干预。相较于传统机器学习方法，深度学习不需要对输入的数据进行太多的处理，可以自动分析提取信息，但是需要大样本量来进行数据训练，目前深度学习在神经系统疾病应用较多，而在头颈疾病的应用较少。

3 影像组学在头及颈部疾病诊疗中的问题及展望

影像组学通过计算机技术，可以对超声、CT、PET-CT、MRI图像进行非侵入性定量信息挖掘，在头及颈部常见疾病的诊断、治疗和预后方面取得了部分成果。查阅国内外文献，影像组学在头及颈部疾病的研究相对较少，主要集中在胸部、腹部疾病，国外影像组学研究主要基于MR 成像，而国内影像组学在头及颈部疾病的研究更少。上述研究存在一些不足之处，如：(1)MRI 扫描仪器、扫描参数不尽相同，导致结论不尽一致；MRI 扫描费时，价格较贵，各级医院不能常规扫描，不易推广。(2)研究样本量相对较小，所得结果可能会有一定偏倚。(3)国内应用CT 影像组学研究，主要采用纹理分析的方法，该方法提取影像组学特征较少；基于深度学习的计算方法将是影像组学的发展方向之一。头颈部解剖结构复杂，CT、MRI 分辨率有限，以及同病异影、异病同影的困扰，对于头颈部诸多疾病早期诊断、鉴别诊断明显不足，而不同肿瘤在表型、生理和基因组水平上具有高度异质性，在图像上可表现出数千数万个可测量特征，影像组学能对图像信息进行深层次挖掘，为头颈部疾病的诊断、治疗、预后提供更多指导性建议。作为一种新兴的研究方法，经过多中心、大样本地反复检验和提炼，找到经过验证的、可靠的生物标志物，是未来影像组学发展的重要方向，为精准医疗打下坚实的基础。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。