鼻咽癌放疗后脑损伤MR功能成像研究进展

宋晓涵，杨金荣，王丽君

作者单位：大连医科大学附属第一医院放射科，大连116011

鼻咽癌因原发病灶多位于鼻咽后壁，位置深在，解剖结构复杂，病理学类型多为低分化鳞癌，恶性程度高，对放疗敏感，放射治疗为首选治疗方法。然而，由于鼻咽癌易侵及颅底，所以放疗时需要将中颅窝置于放射野内进行预防性照射，加之其本身放射剂量超过正常脑组织的可接受剂量，所以不可避免地会对正常脑组织造成损伤[1]。随着鼻咽癌5 年生存率不断提高，放射性脑损伤逐渐成为严重影响患者生活质量和预后的因素，所以早期诊断和早期预防就显得尤为重要。

目前，放射治疗的副作用被认为与微血管内皮损伤、胶质细胞破坏和炎症反应有关，且这些过程的协同作用。早期放射性脑损伤一般可以恢复，但迟发性损伤常具有不可逆转性，且进行性加重，严重影响患者预后[2-3]。因此，在不可逆性损伤出现之前发现放疗脑损伤的早期征象，并调整放疗剂量以及早期干预治疗变得越来越重要。近年来，磁共振波谱、扩散张量成像、扩散峰度成像、灌注加权成像以及基于血氧水平依赖的功能MRI 等多种技术通过评估细胞代谢的变化、组织结构的破坏以及血流灌注情况等，可以获得更多与组织细胞生物学特性相关的成像参数，已成为放射性脑损伤基础和临床研究的重要手段。笔者就多种功能MRI 技术在鼻咽癌放疗后脑损伤方面的研究进展进行综述，期望可以对放射性脑损伤的诊断和治疗提供帮助。

1 磁共振波谱

磁共振波谱(magnetic resonance spectroscopy, MRS)能够从分子水平反映活体脑组织代谢物含量的变化，并且在放射线照射后脑组织尚未出现形态学改变之前就可以检测出脑组织代谢的异常。主要化合物有N-乙酰天门冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA)，是神经元结构完整和功能正常的标志；胆碱(choline，Cho)反映细胞膜的转换功能和细胞的代谢功能；肌酸(creatine，Cr)标志着细胞的能量状态，含量稳定，常被用作参照物。NAA／Cr 及Cho／Cr 也被广泛用作磁共振波谱成像的重要参数[4]。

Bálentová 等[5]评估了接受全脑分割照射(fractionated whole-brain irradiation，fWBI)的大鼠15 周后脑内代谢产物的变化，发现纹状体、海马和嗅球的NAA/Cr比值下降，海马、嗅球的GABA/Cr 比值(GABA：gamma-aminobutyric acid)以及纹状体、嗅球的Cho/Cr 比值均显著降低，说明fWBI 可导致脑组织发生病理性代谢改变，且与磁共振成像体积分析显示的总脑体积明显减少、背侧海马和嗅球萎缩相一致。Wang 等[6]对比了对照组与放疗后6 个月内、6～12 个月及12 个月后MRS的变化，发现放射性脑损伤早期即出现NAA 峰的下降，说明神经元对辐射的耐受性比神经胶质细胞低。NAA/Cho、NAA/Cr及Cho/Cr 比值也明显下降，之后逐渐回升，但仍低于治疗前水平，说明这个阶段主要是细胞代谢和功能的损伤，而部分距离照射野较近的细胞因接受辐射剂量大而发生了不可逆性损伤。Chen 等[4]和李国华等[7]发现NAA/Cho、NAA/Cr 在放疗后3 个月降到最低，4～12 个月逐渐升高。在放疗后的3 个月少数病例的乳酸峰达到峰值，持续一段时间后消失，提示早期电离辐射损伤主要为不同程度的代谢障碍，而细胞结构不受破坏。早期迟发反应期损伤程度较轻，结构的修复和胶质细胞增殖使比值可以上升至放疗前水平。然而，由于电离辐射损伤出现多个损伤机制的协同效应，主要是破坏神经元线粒体的细胞膜或刺激线粒体产生更多的自由基。当伴随神经元凋亡时，则不能恢复到放疗前水平。另外，放射治疗可导致胶质细胞的广泛增生，细胞的血管源性及细胞毒性水肿，广泛的炎细胞浸润，使单位体积内神经元的含量减少，进而导致NAA降低[8]。

MRS可用于动态监测鼻咽癌放射性脑损伤的程度[9]，并作为及时调整放疗剂量、早期干预治疗的参考指标。但MRS 对运动敏感、信噪比低，匀场和水抑制要求严格，而使其应用受到一定限制。目前的研究局限在放射性脑损伤的代谢物随时间变化的大体规律，缺乏对整个放疗过程脑损伤发生的影像与病理对照及具体机制研究，而对其全面系统的研究将有助于针对性地进行干预治疗，从而改善预后。

2 扩散张量成像

扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)通过监测水分子自由扩散的速度和方向反映组织微观结构的变化，是目前唯一用于评估白质纤维在活体内的结构、形态及功能的无创方法。其主要参数：部分各向异性(fractional anisotropy，FA)、相对各向异性(ralative anisotropy，RA)、平均扩散率(mean diffusivity，MD)等，能从三维空间定量地分析水分子扩散运动及相关性。基于域的空间统计(domain-based spatial statistics，TBSS)的数据处理方法与人工绘制感兴趣区域(ROI)相比具有明显的优势[10]。

大量研究[10-14]表明，DTI可敏感地检测鼻咽癌放疗后大脑微观结构的损伤，特别是白质损伤，主要表现为各向异性扩散下降，各向同性扩散升高。Chen 等[11]的研究显示在放疗结束时白质纤维束分布稀疏但没有中断，随着时间延长，血管源性水肿加重，白质纤维束会出现局部中断和缺损；而且FA 值比ADC值反映微观改变更敏感，说明辐射对水分子扩散方向的影响更大。Leng 等[10,15]采用DTI-TBSS 方法和机器学习方法研究了放疗后不同阶段全脑白质微观结构的动态改变，发现与放疗前相比，放疗后6 个月组左侧顶叶白质和右侧小脑的FA 值明显减低，放疗后6～12 个月组右侧顶叶白质的平均FA 值明显减低，放疗后1 年右侧颞叶FA 值明显减低。而Duan等[16]的研究结果发现，放疗后6 个月右侧额叶、顶叶和枕叶白质的FA明显降低，脑多个部位的MD值显著增高。

放疗后，轴突损伤、脱髓鞘、髓鞘损伤等组织学改变使水分子沿神经纤维的扩散速率降低，炎症、血管损伤、轴索退变以及脑间质水肿等也可能造成FA 值较放疗前明显下降，主要是与纤维走行一致的方向上明显下降，且随剂量的增加而递增。但是DTI 图像分辨率及信噪比仍不高，运动容易导致图像变形，受磁场不均匀影响较大。而且不同学者研究结果[3,10-13,16]显示具体发生变化的脑区不尽相同，仍需要扩大样本量的统计观察。

3 扩散峰度成像

扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)是一种基于非高斯分布模型探查水分子扩散特性的技术，引入峰度量化真实水分子与理想高斯分布水分子扩散位移间的偏离，更利于显示组织结构分布的显微改变，是传统DTI 的扩展。其主要参数包括平均扩散峰度(mean kurtosis，MK)、径向峰度(axial kurtosis，Kr)、平均扩散率(mean diffusion，MD)等[17-19]。

一些学者[20-21]对鼻咽癌放疗后患者行DKI扫描，发现与正常组相比，双侧颞叶灰、白质的MK 值在放疗后1 周明显升高，MD值明显减低，放疗后6个月及1年MK值明显减低，MD值逐渐恢复至正常。在急性期，线粒体和细胞器肿胀导致细胞结构复杂性增加，使MK 值增加；早期迟发反应期，炎症使细胞凋亡、坏死，细胞复杂性降低，故MK 值降低；而在晚期迟发反应期，神经元数目减少、复杂性增高使MK 值增加，但胶质细胞增殖又会降低MK 值。陈红等[22]的研究发现NPC 放疗后3 个月双侧颞叶白质的MK 及Kr 都显著降低。Lu 等[23]的研究发现，MK在放疗后1个月显著低于放疗前，然而在放疗期间4周和放疗后1个月，常规MRI上均未见脑异常。

DKI 可以敏感地检测鼻咽癌患者放疗后脑结构改变前脑白质和灰质的轻微异常，可作为放射性脑损伤早期诊断及病情评估的重要依据，但是需要注意的是DKI 也受到分辨率、信噪比、运动伪影及磁场不均匀等的限制影响。

4 灌注加权成像

微血管改变不仅被认为是肿瘤放射治疗的主要驱动因素，也被认为是放射治疗引起其他正常脑组织短期和长期(认知)脑损伤的重要因素。研究显示，在脑实质发生损伤之前先出现血管微观结构的异常：首先是血管内皮损伤，基底膜增厚，小血管管径变小，整个血管壁损伤，进而造成脑组织缺血缺氧、结构和功能异常，晚期可发生不可逆性坏死[24]。血管内皮损伤在放射性脑损伤的过程中具有非常重要的诱导作用。磁共振灌注成像包括两种：一种是使用外源性示踪剂，以动态磁敏感对比灌注加权成像(dynamic susceptibility contrast perfusion weighted imaging，DSC-PWI)为代表，主要参数有相对脑血容量(relative cerebral blood volume，rCBV)、相 对 脑 血 流 量(relative cerebral blood flow，rCBF)；另外一种是使用内源性示踪剂的动脉自旋标记成像(arterial spin labeling，ASL)技术。ASL 技术使用反转脉冲标记血液中的水分子，当标记的水分子与组织内的水分子发生交换时，引起了组织纵向弛豫的变化，对于这种变化的检测可反映组织的局部血流量，因此实现无创的脑灌注成像，获得的参数为脑血流量(cerebral blood flow，CBF)。

有学者[25-26]对放射性脑损伤不同区域的灌注特点进行了研究，发现放疗后脑组织rCBV 和rCBF 明显降低，放疗后0～6个月改变最明显，并与放射性脑坏死的严重程度和照射剂量均存在相关性。并显示放疗后MRI 阴性的脑组织也存在微循环的障碍，揭示了脑微血管的放射性损伤在放射性脑损伤的发生中有重要的作用，说明放疗后存在“正常表现脑白质的微观病变”。放射线照射造成血管损伤及其所致的血流量减低对于全身需氧量最高的脑组织是重要的损伤因素，会导致神经炎症及轴突损伤和脱髓鞘等神经纤维的微观结构损伤。随着放疗后时间的延长，rCBV 和rCBF 值逐渐恢复，但不能回到放疗前水平。提示放射性脑损伤存在修复机制，但少部分脑组织的微血管损伤可能在较长时间存在或者部分发生了不可逆的损伤[27]。而且rCBV 升高者较降低者的晚期延迟放疗导致脑损伤发生更晚[28]。

DSC-DSC因其需要对比剂的使用而受到很大限制，同时受到磁场不均匀影响较大，而ASL 灌注成像信噪比低，受到很多因素的复杂影响：传输延迟、磁化传递等等，且仅能获得CBF唯一一个参数数据，对软件和硬件要求较高，使其应用受限。

5 血氧水平依赖的功能磁共振成像

血氧水平依赖的功能磁共振成像(blood oxygen level dependence-magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI)利用脑组织中血氧饱和度的变化来产生对比，是目前神经功能影像领域常用的、无创性的活体脑功能成像技术。基本原理为当神经元进行功能活动时，局部脑组织耗氧量的增量与脑血流量的增量不相匹配，脱氧血红蛋白相对减少，导致其缩短T2 效应的降低，在T2WI 上表现为相对高信号，从而获得相应脑区的激活图像。

研究发现，鼻咽癌放疗后，部分患者的认知功能会受到损伤[28]，静息态fMRI 研究显示多个神经网络功能连接强度减低或连接发生改变[29-31]。Chen 等[32]进行了海马功能连接性研究，发现放疗后多个脑区与海马功能连接的强度减低，且海马网络连接强度的可塑性与剂量有关。低剂量辐射损伤在1～3个月内引起短暂性神经损伤，导致轻度或可恢复的认知功能障碍，但高剂量(＞30 Gy)会导致永久性损伤。另外还发现，神经元干细胞对辐射高度敏感，海马齿状回神经干细胞的缺失会影响认知功能。虽然神经干细胞可替换受损的神经元细胞来修复认知功能，但区域间神经网络功能连接的强度和剂量分布随着时间的推移而改变，可能导致不同程度的认知下降。Qiu 等[33]的研究也表明放疗后3 个月内神经网络(与内部心理状态和记忆有关的默认模式网络和参与高级认知过程和面向外部注意的显著网络)和网络间(双侧默认模式网络和执行控制网络)的功能连接均明显降低，且右侧岛叶的功能连接变化具有剂量依赖性。Ma 等[34]的研究还发现了放疗组和非放疗组小脑-大脑功能连接存在显著性差异，放疗组功能连接的数据分布范围均大于非放疗组，且与注意评分(MoCA量表中的一个子评分)呈显著负相关。

BOLD-fMRI 显示的脑功能连接改变有望作为鼻咽癌患者放射性脑功能损害及放疗后认知障碍的潜在生物标志物，可能为进一步的功能恢复治疗提供有价值的靶点。但其受磁敏感伪影影响较大，尤其与颅骨及含气腔隙附近脑区易受影响，造成图像质量的下降，且信噪比有待进一步提高，并且需要特殊后处理软件进行分析，使其临床应用仍然受到很大限制。

6 总结

功能MRI 能够安全无创地提供反映活体脑组织微观病理改变的功能性信息，其在基础和临床研究方面的应用不断扩展，使得放疗后脑损伤的发病机制的进一步阐明。功能磁共振成像从不同角度描述了鼻咽癌放疗后脑损伤的微观改变，更全面地了解放射性脑损伤的发生、发展过程，从而有效地指导临床早期放疗策略的调整和对放射性脑损伤的干预治疗。然而，影响放射性脑损伤程度和预后的因素是多方面的，除客观因素外，还与个体因素息息相关。因此，及时发现放射性脑损伤的早期征象，并针对个体制定个性化放疗方案和预防策略、把握最佳治疗时间窗进行早期干预治疗，才能有效延缓和防止不可逆性放射性脑损伤的发生，在放疗过程中如何联合应用多种功能MR 成像技术进行综合评估将成为今后研究的方向之一。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。