肺系病证候学研究进展

★ 吴凡 李泽庚 董昌武 周雪梅（.安徽中医药大学中医学院 合肥 300；.安徽省中医药科学院中医呼吸病防治研究所 合肥 30038）

肺系病包括肺脏本病及相关疾病，肺脏本病如咳嗽、喘证、肺胀、肺痿、肺痈等，与西医呼吸系统疾病类似；相关疾病见于感冒、瘾疹、鼻鼽、痰饮、水气等，肺脏本病与相关疾病可相互影响，互相传变［1］。证候，是疾病发生发展中某一阶段本质的反映，可以揭示疾病当前的病位，病性、病机等［2］，是中医学认识、诊断、治疗以及评判的核心及特有物质［3］。病证结合既是最常见的临床诊疗思路，同时也是证候学研究的有效切入点。本文从文献、基础和临床三个方面对近十年来的肺系病证候学研究成果进行综述并开展部分论述。

1 文献研究

中医文献作为主要载体在中医药传承过程中发挥重要作用，为中医药科学研究的源头活水；整理、挖掘中医文献对于推动中医药科学研究有着重要意义。梳理肺系病证相关文献能够对该病证理论知识进行溯源考证，为临床和实验研究提供借鉴；同时结合现代人工智能等高科技手段，系统整合、梳理肺系病证相关数据，运用现代统计技术进行分析，对于规范和明确肺系病证候学研究当中的证候分布及证候要素等具有重要意义。

1.1 病证考证肺系病证考证为中医药科技人员研究方向之一，并持续开展。宋建平等［4］通过研读《内经》《金匮要略》及晋、唐有关的中医文献，梳理了肺萎的概念及证治源流。孙辉［5］通过探析肺胀源流，系统整理了肺胀的病因病理、临床证候、辨证论治等相关知识，为肺胀的中医理论研究和临床治疗提供参考。郑海英等［6］从病名、病因病机、证候3个方面对哮喘病的源流进行考证，旨在为指导现代临床治疗哮喘病提供理论依据。江道斌等［7］从学术源流、历代治验、个人体会等方面对膀胱咳进行系统整理，探讨其证治规律，为临床提供有益借鉴。张华敏等［8］查阅历代文献，对“肝火犯肺证”的发展源流作一梳理并系统考证，以期达到理其脉络，溯其源流的目的。陆颖等［9］对阳虚与肺积的发生、发展或转归进行文献整理，结合现代研究及临床实践进行分析和总结，得出阳虚不仅是肺积发生、发展和转归等阶段的重要影响因素，同时也是肺积发展的主要结果之一。

1.2 证候分布近阶段，通过文献检索，采用频数、因子分析、聚类分析及二元 Logistic回归分析等方法分析肺系病证的证型及症状信息，筛选出肺系病的证型已经成为应用较为广泛的一种证候学研究模式。张丹丹等［10］检索文献数据库，运用聚类分析进行统计得出风温肺热病临床常见证候有风热犯肺证、肺气阴两虚证、湿热内蕴证、痰热壅肺证、气虚湿困证及邪入少阳证，且各证型间存在一定传变规律。李宣霖等［11］通过因子分析与聚类分析等方法分析现代名老中医诊治支气管哮喘的文献，支气管哮喘的临床常见证候有痰热壅肺证、风寒袭肺证、肺脾气虚证、肺气虚证、肺气阴两虚证，每个证候均有症状特异性。

1.3 证素组合证素即构成证候名称的基本要素，分为病位及病性两类要素［12］。证素筛选能揭示病证之要点，可使中医证候学研究逐渐趋于客观化和规范化［13］。刘三峰等［14］通过挖掘近10年相关文献，对数据进行规范处理，筛选、提取证素并进行统计后发现，咳嗽病常见于痰浊阻肺、风热犯肺、痰热壅肺；常见病位和病性证素分别为肺、肾及痰、热、气虚、阴虚。宋玉格等［15］检索现代百余年名老中医诊治肺痈的文献，对证素进行频次频率统计及聚类分析，得出肺痈的10个证素中，热、痰、风、阴虚等病性证素最为常见；病位常见于肺，涉及胃、脾、肾等证素；热与肺最相关，两病性证素组合和单一病性证素较为常见。

2 基础研究

肺系病证候学基础研究，以往主要通过分子生物学技术（蛋白质印迹、 酶联免疫吸附实验、低通量芯片等）检测器官、细胞、组织结构等，希望能为证候微观化研究找到特异性指标作为客观依据。但此法检测的指标是单一并且孤立的，不能体现中医证候的整体特性。在此背景下，研究者开始引入系统生物学技术，在某个特定时间，对机体各个层面生命活动物质开展定性和定量分析，并发现其中的特性与规律，以期把孤立的物质及所有器官联系在一起，与中医证候的整体性相对吻合。

2.1 基因组学与肺系病证候学研究基因组学通过基因分型芯片、基因组杂交阵列芯片、转录水平基因表达分析芯片及各种数据库分析软件，关联分析候选基因和全基因组的关系，对于揭示中医证候理论的内涵和微观机制有科学意义［16］。李泽庚等［17］发现基因芯片技术能有效筛查出肺气虚证患者T淋巴细胞相关差异表达基因。张永军等［18］对273例确诊为非小细胞肺癌患者进行分型，其中气阴两虚108例、脾虚痰湿77例、气血瘀滞30例及阴虚内热58例；探讨肺癌中医证型与表皮生长因子（EGFR）基因18，19，20及21外显子突变的相关性,得出肺癌气血瘀滞型患者EGFR 20外显子突变率较高的结论。熊绍权等［19］从cDNA芯片筛选肺癌脾虚痰湿证的相关基因，显示肺癌脾虚痰湿证患者血液基因表达谱具有相对特异性。

2.2 蛋白组学与肺系病证候学研究蛋白质是基因功能的载体与执行者，基因与蛋白并非一一对应关系，一个基因可以产出多个蛋白质，蛋白质组的组成远比基因组庞大且复杂，基因组学的研究不能代替蛋白质组学的研究，蛋白质组学的研究是对前者的继承与发展［20］。蛋白组学较基因组学而言，具有动态性、多样性和无限性的特点，有利于从新的角度认识证候。王远照等［21］采用蛋白组学技术检测小儿哮喘缓解期肺脾气虚证候的特异性血清蛋白峰，建立小儿哮喘缓解期肺脾气虚证候的证候模型。王平等［22］对正常和肺气虚两组大鼠肺组织蛋白图谱进行蛋白质组学分析，鉴定出14个差异表达蛋白，其中5个表达下调，9个表达上调。管艳等［23］运用双向荧光差异凝胶电泳技术，鉴别非小细胞肺癌脾虚痰湿证血清和其他证型血清蛋白图谱的差异，初步筛选了6个差异蛋白。

2.3 代谢组学与肺系病证候学研究代谢组学是通过分析生物体液等终末小分子代谢物的变化，揭示整体生命的动态过程和调控规律的一种方法［24］。代谢组学具有时相性、动态性、整体性、系统性的特点，与中医的整体观、系统观相应，能够在中医证候研究上发挥一定优势。李泽庚等［25］运用尿液代谢组学方法发现COPD稳定期肺气虚证患者存在代谢谱改变，通过中医药干预，其代谢谱具有积极的变化。刘志刚等［26］运用代谢组学技术检测COPD肺气虚证大鼠模型及其中药干预的血浆标本，探索可能存在的生物标记物。陶嘉磊等［27］采用气相色谱与质谱联用技术分析小儿支气管哮喘发作期非痰热阻肺证及痰热阻肺证的尿液代谢物，发现支气管哮喘发作期不同证型间存在不同代谢标记物与代谢通路。

3 临床研究

临床资料为证候研究的来源之一，通过对临床患者的证候相关信息进行调查分析，提取反映临床实际的证素并建立规范、客观、可行、公认的证候分型和诊断标准。韩笑等［28］收集伴癌因性疲乏（CRF）肺癌患者的相关资料，采用Piper疲乏量表评估CRF程度，并采用单证及单证组合方式，总结肺癌CRF的中医证型分布广，多为2个以上证型合并，且以虚实夹杂证为主。许晋东等［29］对319例原发性支气管肺癌患者围绕一般状况评价表、自制中医证候表及24项汉密尔顿抑郁量表（Hamilton）等进行评分，并对合并抑郁患者进行中医辨证分型及证素特征的描述性分析，肺癌患者抑郁发生率较高，气阴两虚证和痰瘀互结证患者更易合并抑郁，病位多见于肺、脾、肾、肝四脏，轻中度抑郁患者多见于气阴两虚证，重度抑郁患者多以痰瘀互结证为主。王至婉等［30］收集17家三甲中医院支气管哮喘患者病例，运用SPSS18.0统计软件进行频率的统计描述及Logistic回归方法分析，筛选出外寒内饮证等10种常见哮喘证候，主症和次症可作为证候诊断依据。

4 问题和展望

肺系病的证候学研究从文献、基础及临床三个方面开展，取得了一定成果，但仍然存在诸多问题值得思考并亟待解决。肺系病证候文献研究主要聚焦于某个时间节点，缺乏证候传变规律研究，导致研究结果与实际情况出现偏差；基因组学、蛋白组学、代谢组学作为系统生物学当中的重要技术从不同层面初步揭示了肺系病证候的微观分子基础，有望为证候的客观化提供支撑依据，但筛选出的潜在标志物数量过多，且缺乏进一步深入分析其具体的生物学意义，对于潜在标志物之间的关联作用研究甚少，不足以成为肺系病证候的诊断依据；临床研究样本标准、肺系病证候分类、诊断标准以及研究分析方法不一等多种因素，导致肺系病证候临床研究结果无法参照。

新时代下开展肺系病的证候研究，要具有新时代特点，同时不能脱离证候学的基本特征。李梢［31］提出从网络角度研究证候生物学基础的探索 ,建立了基于网络的“表型-生物分子-药物”理解和研究病证关系的框架 ,由此进一步提出证候生物分子网络的构想 ,并以寒证与热证为例进行研究，构建了中医证候学全新的研究策略和模式。在大数据的时代背景下，积极发挥计算、统计和高通量组学等技术，通过“网络”这一整体视角来认识生命活动机制，一方面符合中医学整体观特性，同时可以作为分析多变性、模糊性、复杂性、隐匿性特点的证候信息的新手段。通过复杂网络分析技术，直接发现具有相关性的生物靶标群，并通过实验研究、临床调查和文献挖掘来佐证，这种“系统性”和“预测性”的研究思路对肺系病证候研究的规范化和客观化有着良好的指导意义。