射血分数保留型心力衰竭的药物治疗进展

张侃迪 刘东升 张俊峰

随着人口老龄化加剧、心肌梗死存活率上升以及心力衰竭(心衰)患者寿命的延长，我国心衰患者人数已达450万，且还在不断增长[1]。流行病学调查显示，在所有心衰患者中射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)占比高达50%，据估计目前全球大约有1 300万HFpEF患者[2]。

1 HFpEF的临床及流行病学特点

HFpEF患者往往具有典型的心衰症状或体征，伴利钠肽水平的升高，超声心动图提示存在结构性心脏病(左室肥厚或左室扩大)或者舒张功能障碍，但无收缩功能障碍即左室射血分数(LVEF)≥50%。HFpEF的住院率和死亡率与射血分数减低型心力衰竭(HFrEF)相近，但也有临床研究显示，HFpEF患者的临床结局较HFrEF好，但更易发生非心源性死亡[3]。HFpEF的危险因素包括：年龄>70岁、女性、高血压、脉压差增大、糖尿病、慢性肾功能不全、左室肥厚、心房颤动、吸烟、近期体质量增加等[4]。对HFpEF患者进行心肌活检显示其心肌结构、功能和信号通路发生改变，这些改变包括心肌细胞肥大和间质纤维化，心肌僵硬度增加，环磷酸鸟苷蛋白激酶G水平下调。在心血管系统相关的病因学方面，HFrEF常见于缺血性心肌病，而HFpEF则多与高血压或心脏瓣膜病相关。

2 HFpEF的药物治疗

目前尚无明确有效的HFpEF治疗药物，临床常用的HFrEF药物包括血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)、β受体阻滞剂，经临床研究证实均未使HFpEF患者明显获益，醛固酮受体拮抗剂尚存争议。

2.1 磷酸二酯酶Ⅴ抑制剂

HFpEF常伴有肺动脉高压(PAH)，且预后不良。83%的HFpEF患者合并PAH，且肺动脉压力和右室功能障碍都是HFpEF患者死亡的独立预测因子[5-6]。磷酸二酯酶Ⅴ型抑制剂可抑制磷酸二酯酶-5活性，减少环磷酸鸟苷(cGMP)的分解，松弛血管平滑肌，扩张血管，其代表药物包括西地那非、伐地那非和他达拉非，是临床治疗PAH的一线药物。RELAX研究发现，西地那非连续治疗24周没有改善HFpEF患者的运动能力或临床状态[7]。一项前瞻性欧洲注册研究纳入421例典型特发性PAH患者、139例非典型特发性PAH患者和226例合并PAH的HFpEF(PH-HFpEF)患者，结果显示，在启动针对PAH的治疗后，各组在基线至治疗12个月期间的运动能力和利钠肽水平均有改善，但PH-HFpEF患者的治疗效果较其他两组差[8]。然而，由于缺乏足够临床证据，依照PH-HFpEF管理建议，目前的指南并不支持对PH-HFpEF患者常规使用PAH靶向药物治疗。

2.2 内皮素受体拮抗剂

内皮素-1是由21个氨基酸组成的多肽，由心肌和血管平滑肌产生，具有强有力的正性肌力和收缩血管进而升压的作用，同时也可导致水钠滞留，激活对心脏有害的神经激素系统，促进心肌肥厚和重构，对心衰产生不利的生物学和病理生理学影响。既往有动物研究发现内皮素受体拮抗剂能够降低心肌肥厚和心肌功能障碍大鼠的左室肥厚程度，抑制其收缩功能的进行性损害，延长大鼠的生存期[9]。但迄今为止，关于内皮素受体拮抗剂的临床试验未观察到明显的临床获益，内皮素受体拮抗剂包括波生坦(Bosentan)、恩拉生坦(Enrasentan)和达卢生坦(Darusentan)在内的研究均提示内皮素受体拮抗剂未使心衰患者的死亡率及住院率有所改善，并可能导致早期体液潴留和心衰恶化[10]。西他生坦(Sitaxsentan)虽然可提高HFpEF患者的运动耐受性，但是未使HFpEF患者左室质量和舒张功能改善[11]。

2.3 可溶性鸟苷酸环化酶激动剂

可溶性鸟苷酸环化酶是NO-sGC-cGMP信号通路上发挥关键作用的一种酶，在心血管系统发挥舒张血管、排钠利尿等作用。VICTORIA临床Ⅲ期试验结果提示鸟苷酸环化酶激动剂维利西呱(Vericiguat)可降低HFrEF患者心衰的住院风险和心血管疾病死亡风险[12]，随访10.8个月，主要终点事件减少了4.2/100人·年，降低了HFrEF患者短期内心衰加重的风险，且安全性和耐受性均较好[13]。两个全球性随机、双盲、安慰剂对照试验PATENT及CHEST的结果均证明了鸟苷酸环化酶激动剂利奥西呱(Riociguat)在治疗PAH和慢性血栓栓塞性肺高压(CTEPH)中的有效性。

SOCRATES-PRESERVED研究显示经维利西呱治疗12周尽管未对HFpEF患者的N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平和左房容积产生显著影响，但使HFpEF患者的生活质量明显改善[14]。因此，鸟苷酸环化酶激动剂可能对HFpEF患者有益，其疗效有待进一步研究。

2.4 单硝酸异山梨酯

小型随机交叉试验NEAT-HFpEF研究[15]发现，与安慰剂组对比，单硝酸异山梨酯治疗并未改善HFpEF患者的6 min步行试验距离、NT-proBNP水平或生活质量。相反，单硝酸异山梨酯组每日活动时间却显著减少，且随治疗剂量的增加而降低，这可能与HFpEF患者的心室收缩功能增强、自主神经功能障碍及压力感受器敏感性改变等因素有关。

2.5 伊伐布雷定

EDIFY研究[16]是评估伊伐布雷定减慢心率是否能改善HFpEF患者心功能的随机、双盲、安慰剂对照试验，共评估171例(伊伐布雷定组87例、安慰剂组84例)LVEF≥45%的心衰患者的治疗效果，结果显示伊伐布雷定组的心率得到明显控制，但是伊伐布雷定组在研究的主要终点(舒张早期二尖瓣血流速度与舒张早期二尖瓣环运动速度的比值、6 min步行试验的距离和血浆NT-proBNP水平)未见改善，其他次要终点也没有观察到有意义的变化，该研究提示使用伊伐布雷定降低心率并不能改善HFpEF患者的预后。

2.6 螺内酯

TOPCAT研究[17]是观察螺内酯对HFpEF患者疗效的随机双盲试验，共有3 445例LVEF≥45%有症状的心衰患者接受螺内酯或安慰剂治疗。试验的主要终点是心血管原因死亡、心脏骤停后复苏和因心衰住院。平均随访3.3年后，螺内酯组1 722例患者中320例(18.6%)达到主要终点，安慰剂组1723例中351例(20.4%)达到主要终点(RR=0.89，95%CI:0.77～1.04，P=0.14)。螺内酯组单纯因心衰的住院率明显低于安慰剂组，而主要复合终点事件的发生率无明显差异，即从总体上来看螺内酯没有显著减少全因死亡率，也没有减少全因住院率。螺内酯组的血清肌酐水平升高，其高钾血症的发生率相对增加了1倍(18.7%对9.1%)。该研究中美洲(包括北美与南美)受试者的主要事件发生率明显高于俄罗斯与格鲁吉亚受试者(11.5/100人·年对2.4/100人·年)，亚组分析结果显示，在美洲患者中，螺内酯组与安慰剂组相比，主要复合终点、心血管死亡率和因心衰住院率均显著下降，而螺内酯治疗对俄罗斯及格鲁吉亚患者预后无显著影响[18]。同时，美洲患者的年龄、体质量指数(BMI)和LVEF均高于俄罗斯及格鲁吉亚患者，这提示部分HFpEF患者可以从螺内酯治疗中获益。

为了明确螺内酯对于HFpEF的疗效，SPIRIT研究(NCT02901184)和SPIRIT-HF研究(EudraCT2017-000697-11)正在进行中，拟重新评估螺内酯对LVEF≥40%的心衰患者的疗效。

2.7 沙库巴曲缬沙坦

沙库巴曲缬沙坦是首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)，它在抑制脑啡肽酶的同时抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，起到排钠利尿、舒张血管等作用。PARAGON-HF是全球范围内针对HFpEF患者规模最大的临床研究，结果提示，与缬沙坦相比，ARNI未能降低HFpEF患者由心血管病死亡和心衰住院组成的复合终点的发生率，但亚组研究发现在接受ARNI治疗的HFpEF患者中，患者的LVEF越低，ARNI治疗的获益越大[19]，这可能为ARNI在射血分数中间值型心衰(HFmEF)中的应用提供了方向。女性HFpEF患者使用ARNI的获益比男性更大，主要是因心衰住院减少[20]。此外，ARNI组在纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级改善、堪萨斯城心肌病问卷(KCCQ)临床评分改善>5分等次要终点方面也明显优于缬沙坦组[19]。

虽然在LVEF≥45%的心衰患者中，ARNI相比缬沙坦没有显著降低心衰住院和心血管死亡的风险，但是在LVEF<57%的患者和女性患者2个亚组中观察到了显著的临床获益，且这两部分人群占总体人数的近70%。此外，相比缬沙坦，ARNI可使HFpEF患者的NT-proBNP降低19%，而女性以及LVEF<57%的HFpEF患者在NT-proBNP的下降方面没有更大的临床获益[21]。

PARAGON-HF研究结果并没有完全否定ARNI，而是提示ARNI对于HFpEF的疗效存在异质性，这可能与HFpEF疾病本身的异质性有关，未来需要进一步甄别ARNI在HFpEF中的最大获益人群。

2.8 钠-葡萄糖协同转运蛋白2

钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)是一种主要负责在近端肾小管中回收过滤葡萄糖的重要蛋白，而SGLT-2抑制剂的作用则是降低肾小管重吸收葡萄糖的能力，增加葡萄糖在尿液中的排泄，包括达格列净、恩格列净、卡格列净。CVD-REAL研究是首个评估接受SGLT-2抑制剂治疗的2型糖尿病患者心血管结局的大型真实世界研究[22]，该研究纳入超过30万例2型糖尿病患者，结果发现无论患者有无基础心血管病，相比其他降糖药物，SGLT-2抑制剂均能降低由心衰住院和全因死亡构成的主要复合终点的发生率，其中心衰住院率降低39%。DAPA-HF研究观察达格列净对于非糖尿病的心衰患者预后的影响，随访8个月后发现，达格列净可使HFrEF患者心血管病死亡或因心衰恶化住院的复合终点发生率减少26%，提示非糖尿病的HFrEF患者也可从中获益[23]，继续随访至18个月后发现，达格列净不仅可以减少首次事件的发生，还可以降低复发事件[24]。

目前，评估SGLT-2抑制剂对于HFrEF治疗获益是否可以扩展到HFpEF患者的平行临床试验正在进行中(NCT03057951和NCT03619213)。

3 展望

HFpEF患者的病因不尽相同，随着病程的进展，HFpEF、HFmEF及HFrEF之间也可互相转化。一项前瞻性、多中心队列研究显示，约有9.6%的HFpEF患者在1年内转为HFmEF或HFrEF，其余的患者没有发生类似转化，前者4年内的死亡风险较后者增加了2倍，而利钠肽水平是该转化的独立预测因子(OR=3.20，95%CI:1.42～7.25，P=0.005)，提示利钠肽水平相对较高的HFpEF患者，短期内由HFpEF向HFmEF或HFrEF进展的可能性更大，且预后更差[25]。通过对这部分人群的随访和研究，也许有助于进一步了解HFpEF的病理生理机制，制定相应的治疗策略。

迄今为止，还没有抗心衰药物能够改变HFpEF的自然病程，很多新型抗心衰药物针对HFpEF患者的临床试验也没有得到满意的结果。临床病因和病理生理机制的异质性，HFpEF可向HFmEF及HFrEF转化等因素，都提示HFpEF的复杂性。对此，葛均波院士提出将HFpEF依据表型分为血管疾病相关HFpEF、心肌病相关HFpEF、右心和肺动脉疾病相关HFpEF、瓣膜病和心律失常相关HFpEF、心脏外疾病相关HFpEF等5大类[26]，并在不同表型的HFpEF患者中进行针对性的治疗和研究。深入理解HFpEF的病理生理机制，依照不同病因对HFpEF进行分类入组开展新的临床试验，将为HFpEF的治疗带来希望。