射血分数保留型心力衰竭与冠状动脉微循环障碍

2021-03-25任昌振董士铭胡博文杨本钊张艳达贺治青梁春

国际心血管病杂志 2021年1期

任昌振董士铭胡博文杨本钊张艳达贺治青梁春

射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)约占所有心力衰竭(心衰)的50%，但目前尚缺乏有效的治疗策略，这在一定程度上与其发病机制不明有关。近年来，基于多项前瞻性、观察性队列研究[1-3]，发现HFpEF的发生发展可能与冠状动脉微循环障碍(CMD)密切相关。HFpEF患者最常见的临床表型(如合并肥胖、高血压、糖尿病等疾病的老年妇女)与CMD患者在人群上有很大重叠。上述证据为CMD是HFpEF潜在病理生理机制提供了有力支持。

1 HFpEF

心衰是由各种心脏结构或功能原因导致收缩或舒张功能障碍而引起的一组临床综合征[4]。从全球来看，心衰在发达国家成年人口中的发生率为1%～2%，而在70岁以上的老年人群发生率超过10%[5]。2016年欧洲心衰指南[4]根据左室射血分数将心衰分为3种类型：射血分数降低型心衰(HFrEF)、射血分数中间值型心衰(HFmrEF)和HFpEF。流行病学研究表明随着人口老龄化和心血管危险因素的增加，HFpEF的患病率在未来几十年将稳步上升[6]。

尽管HFpEF左室射血分数正常，但患者死亡率和心衰再入院率与HFrEF相比无显著差异[7]，而HFpEF患者往往由于多种疾病共存导致非心血管原因的死亡率更高[8]。迄今为止，尚缺乏能够切实改善HFpEF患者中长期预后的有循证医学证据支持的治疗方案。近年来，越来越多的证据表明，多病共存继发的CMD可能是HFpEF发生发展的潜在机制之一。

2 CMD

微循环是由小动脉、小静脉和毛细血管组成的复杂网络，负责为局部组织提供动态应答的组织灌注，以满足其氧气需求，并参与营养输送和代谢产物清除[9]。冠状动脉(冠脉)微循环系统由前小动脉(直径100～500 μm)、小动脉(直径<100 μm)、毛细血管和微静脉构成，是心肌组织进行营养物质和代谢产物交换的场所[10]。由于空间分辨率的限制，常规的侵入性和非侵入性血管造影只能观察直径>500 μm的冠脉血管，无法直观活体评估冠脉微循环的功能和形态改变。冠脉微循环及其周边组织结构、功能和血管外异常会损害心肌灌注并导致缺血[11]，这一疾病过程被称为CMD。

冠脉微循环的结构性异常包括腔内梗阻、血管壁浸润、血管重构、血管稀疏和血管周围纤维化等。平滑肌肥大和胶原沉积增加导致中膜增厚，进一步引起冠脉壁内的不良重构。冠脉微循环的功能性异常包括内皮细胞、自主神经和平滑肌细胞功能异常，这些异常会导致冠脉微血管的扩张受损或收缩增强。影响冠脉微循环的血管外因素包括心率加快、血压降低以及血管壁外压力增加等。上述致病因素干扰冠脉系统的正常生理功能，导致心肌血流量对心肌氧需求量变化的欠应答或无应答，从而诱发心肌缺血[12]。

3 HFpEF发生发展中的CMD机制

有研究证实，炎性标志物(如C-反应蛋白)与心衰患者左室舒张末期压力相关[13]。在HFpEF人群中，内皮细胞功能障碍与心衰症状加重、心功能下降等密切相关[14]。因此，有学者认为HFpEF患者的常见合并症(如肥胖、慢性肾病、糖尿病、慢性阻塞性肺病、高血压等)所引发的炎性反应是CMD的潜在致病因素[15]，肥胖可能是其中最重要的因素。旨在探讨抗高血压与降脂治疗是否有助于预防心血管疾病发生的大规模ALLHAT临床试验表明，入组时高体质量指数(BMI)是HFpEF发生的最强预测因子[16]。而关于肥胖患者CMD与心血管风险的研究发现，冠脉血流储备(CFR)减少与不良结果独立相关[17]。Murthy等[18]对1 218例疑似心肌缺血患者进行灌注显像的分析研究发现，CFR受损(即CFR<2.0)患者的心脏事件发生率更高，主要表现为因心衰发作入院。此外，多项研究提示有症状的CMD患者和非阻塞性冠状动脉疾病患者通常为伴有多种合并症的老年女性，这类人群在心脏影像学检查时经常表现为不同程度的左室舒张功能障碍[1-2]。而HFpEF也主要见于多合并症负担的老年人，其临床表现与这类CMD患者相似[19]。这些发现强烈提示CMD与HFpEF之间可能存在某种关系。PROMIS-HFpEF研究[3]是全球第一个以HFpEF中CMD发生率及其相关性为主要研究目的的多国家、多中心前瞻性研究，结果显示在纳入的202例HFpEF患者中，有151例合并CMD，共病率高达75%，并证实其与系统性内皮功能障碍及心衰严重程度高度相关。

基于上述基础和临床研究的结果，有学者提出HFpEF本质上可能也是一种微血管系统的疾病[20]。Paulus等[20]对HFpEF心肌重构及功能障碍的过程进行了详细描述：首先是合并症(如超重或肥胖、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、盐敏感性高血压等)，特别是肥胖，可诱发全身前炎症状态，引起冠脉微血管内皮炎性反应；这种炎性状态使内皮细胞产生过多的活性氧(ROS)，限制了相邻心肌细胞的一氧化氮(NO)生物利用度，而逐渐形成CMD；被炎性反应激活的内皮细胞中某些分子的表达促进了单核细胞向上皮的迁移，进而释放出转化生长因子-β(TGF-β)，促进了成纤维细胞的出现，使胶原沉积到间质空间；NO生物利用度受限，降低了心肌细胞环磷酸鸟苷(cGMP)含量和蛋白激酶G(PKG)的活性，解除了PKG对心肌细胞肥大的抑制，从而诱导向心型左室重构，并通过肌联蛋白(titin)的低磷酸化使心肌细胞变僵硬；心肌细胞僵硬和成纤维细胞胶原沉积增加均可引起心肌纤维化[21]。冠脉微血管的重构导致CFR受损，继发临床或亚临床心肌缺血，最终引发左室收缩和舒张功能障碍[22]。

总之，冠脉微循环的结构和功能改变可引起心肌结构和功能改变进而导致心衰。大量证据表明，炎性反应诱发的CMD可能是导致HFpEF发生发展的潜在因素之一，而改善微循环则可能成为HFpEF治疗的新靶点。

4 CMD作为HFpEF治疗新靶点的探索

HFpEF患者未来的管理策略不应仅限于对血压和合并症的控制，还应全面评估和有效干预CMD，特别是对内皮功能障碍的治疗。从CMD进展到HFpEF并不是一蹴而就，也不是所有CMD患者都会发展成HFpEF。这为直接干预提供了重要的窗口期，甚至可能延缓或者阻断其进展为HFpEF。

目前认为合并症诱发的全身性炎性反应是整个HFpEF事件链的起始因素，虽然调节细胞因子的抗炎药物在动物模型中显示出令人鼓舞的效果[23]，但针对炎性反应途径的临床研究仍十分有限。阿那白滞素(anakinra)是治疗类风湿性关节炎患者的一种白细胞介素-1受体拮抗剂，在包括28例HFpEF患者的随机安慰剂对照试验中，应用阿那白滞素的HFpEF患者峰值耗氧量未能改善，但在运动时间和生活质量方面有明显改善[24]。也有学者认为，他汀类药物对治疗HFpEF可能有益[24]。GISSI-HF试验是一项旨在探究n-3多不饱和脂肪酸对于治疗慢性心衰患者疗效的大型随机、双盲、安慰剂对照试验，结果显示，瑞舒伐他汀对射血分数>40%的心衰患者未表现出显著的临床获益[25]。

血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)均可降低HFrEF患者的心血管全因死亡率和心衰住院率，然而未能证明其使HFpEF患者其临床获益。血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARIN)是心衰治疗领域的新星，其代表药物沙库巴曲缬沙坦(sacubitril/valsartan)在对HFpEF治疗的Ⅱ期试验中显示出了有益作用[26]。然而，令人失望的是PARAGON-HF试验近期公布的研究结果显示，在射血分数≥45%的心衰患者中，沙库巴曲缬沙坦未显著降低心衰住院率和心血管全因死亡率[27]。

证据表明，钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂(如恩格列净、卡格列净、达格列净等)能够降低2型糖尿病患者的心衰住院风险。纳入7 020例2型糖尿病心血管事件高危患者的EMPA-REG OUTCOME研究发现，恩格列净在随访时间中位数3.1年内显著降低了心衰住院率[28]。该保护作用不能仅归因于有效控制血糖，因为研究数据表明用药对早期糖化血红蛋白的影响不大。另一项包括约1万多例糖尿病患者(其中2/3有动脉粥样硬化病史)的多中心、双盲、平行、随机、安慰剂对照研究发现，卡格列净治疗3.6年后患者心衰住院风险显著降低[29]，并推测SGLT-2抑制剂可通过渗透性利尿减少体液超载，降低心脏对氧的需求[30]。此外，DAPA-HF研究[31]显示，达格列净能显著降低HFrEF患者的不良事件发生率，并且糖尿病和非糖尿病患者的获益程度无差别，进一步证明了SGLT2抑制剂可发挥独立于降糖机制以外的心脏保护作用。目前SGLT2抑制剂在HFpEF人群中的大型临床研究也正在进行[32]，以评估在HFpEF合并CMD患者中早期应用SGLT-2抑制剂能否能减少心衰的住院率和死亡率，结果值得期待。