经颅磁刺激用于脊髓损伤康复的研究进展

王婷婷，冯小军，周云

(安徽医科大学第二附属医院康复医学科，安徽合肥 230601)

脊髓损伤是由外伤、疾病等多种内外因素导致的脊髓某一或多个节段受损，引起损伤节段以下的运动感觉功能障碍、膀胱功能障碍等病变，严重影响患者的生活质量[1]。目前全球脊髓损伤的发病率约为10.4/100万-83/100万, 每年新增大约50万患者[2]。促进脊髓损伤患者功能恢复，提高患者日常生活能力，是医学工作者努力的方向之一。经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)是一种无创、无痛、较为安全的治疗方式，且没有药物的副作用及依赖性，有望成为脊髓损伤康复治疗方面新的重要措施之一。本文主要针对TMS用于脊髓损伤康复的相关研究进行综述，以期能够对脊髓损伤康复治疗提供新的思路。

1 TMS技术发展概要

TMS是由Barker AT教授等人于1985年首先创立的一种刺激大脑皮质的方法，即基于Faraday提出的电磁原理，在头颅附近放置一导电线圈，使快速变化的电流在数毫秒内通过线圈，产生可以穿透头皮及头骨的变化磁场，而这一不断变化场强的磁场可以使线圈下方的局部大脑皮质(面积约3 cm2，深度约2 cm)产生持续数百微秒的电流，并激活相应区域皮质及皮质下神经元轴突[3]。最初，其作为一种研究工具，用于脑功能和各种神经精神疾病的生理研究，通过电磁场作用于生物体时产生的生物效应，引起组织中生物电流传导，非侵入地影响大脑细胞活动，从而影响神经活性及神经功能。1992年，美国公司在TMS技术基础上发展出一种新的刺激模式，即重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)，可在短时间内发出多个脉冲，通过改变相关参数满足不同的临床需要[4]。目前，TMS已用于多种临床治疗中，包括脑损伤吞咽障碍、脑卒中运动功能的康复、帕金森病运动功能的康复、抑郁症等精神疾患的辅助治疗、三叉神经痛等神经系统性疾病的治疗等[5-8]。随着对TMS研究的深入，TMS技术也逐渐应用于脊髓损伤领域[9, 10]。且近年来，TMS在脊髓损伤康复治疗中所占比例越来越大。

2 TMS在脊髓损伤康复中的作用机制

100多年前，传统的观念认为神经细胞不可再生。后来，通过银染神经元发现，周围神经系统神经元在损伤后再生[11]，使得不断有学者对中枢神经系统神经元是否缺乏固有的再生能力进行了研究[12, 13]。有研究表明，虽然损伤后中枢神经系统轴突再生失败，但受损的周围神经系统仍可发生有限再生和部分功能恢复，通过一定治疗可增加神经元的活动及神经元的可塑性，在一定程度上促进受损脊髓功能的恢复[14]。但即使提供了一个良好的实验环境，与周围或不成熟的中枢神经系统对应的神经元相比，中枢神经元的再生能力也很弱，这表明它们也有内在的生长限制因素[15]。从好的一方面来看，既往认为神经元损伤后不可再生，但近来已有各种研究结果证实受损的神经元功能能够得到部分恢复，这已是较大的进步。目前，还有另一项问题值得研究者探讨：虽已有较多方法能够促进神经元再生，但多在较为严苛的实验环境下才得以实现。因此，如何将实验方法转化为简易操作且适合临床使用的技术，仍是一件亟待解决的问题。

TMS作为一种新型的康复治疗技术，能够无创地作用于中枢神经系统，可作为脊髓损伤临床治疗的一个新思路。研究发现，TMS技术可在以下几方面对脊髓功能产生影响：①神经元重塑：GAP-43是一种快速转运、特异性地与神经细胞发育及再生相关的酸性膜磷脂蛋白，其表达增加是神经可塑性的表现，是神经元再生和可塑性的分子标志物[16]。张新等人[17]通过实验发现，脊髓损伤大鼠损伤区头尾两端5-HT含量减少，而5-HT密度与GAP-43表达呈正相关，通过给予脊髓损伤大鼠皮质区TMS治疗后，损伤区5-HT及GAP-43水平均较对照组升高明显。Krishnan等人[18]在给予脊髓损伤大鼠模型高频TMS治疗后，观察大鼠的行为、运动及感觉功能，发现在脊髓损伤后将TMS应用于感觉运动皮质区可显著延长动作诱发电位的峰间潜伏期，这可能表明运动通路的重组，以适应脊髓损伤后发生的整体皮质沉默，增加皮质脊髓链接的活动，促进从剩余轴突到脊髓失神经区域的新链接的萌发。这说明，TMS技术直接或间接地促进受损脊髓神经元重塑，完全恢复脊髓功能或许难以完成，但可以部分恢复脊髓受损后失去的调控功能。②影响皮层兴奋性[4]：TMS的每一个脉冲都会激发皮层突触的活动，同一组突触的重复激活会导致效率的长期变化。这使得rTMS对皮层兴奋性具有调制作用，其作用时间长于刺激期，在运动区和非运动区有多种作用方式，对脑活动有局部和非局部效应。关于rTMS对皮层活动影响的研究，大多集中在M1区刺激的影响上，因为该脑区的皮层兴奋性很容易测量。用于引起皮层兴奋性改变的rTMS范例包括涉及高(>3 Hz)和低(<1 Hz)频率刺激的传统rTMS技术，以及诸如θ-burst等较新的模式化方案以及较新的模式，如爆发式刺激或四脉冲刺激。就皮质脊髓运动输出而言，1 Hz以下的刺激频率主要抑制细胞活性，而5 Hz及5 Hz以上的重复频率主要是提高细胞活性。目前，关于rTMS对其他大脑区域影响的证据有限，神经成像和脑电图的研究发现刺激引起的变化不一定反映出健康受试者的变化[4]。③调节相关细胞因子分泌：Nakanishi等人[19]建立大鼠胸髓损伤模型进行rTMS联合抗RGMA(RGMA是一种轴突导向分子，可以排斥中枢神经系统中的生长锥体)抗体治疗，得出结论，rTMS干预增强了抗RGMA抗体治疗对小鼠脊髓损伤后运动恢复的治疗效果，增加了神经可塑性。Poirrier等人[10]建立了高位胸髓损伤及低位胸髓损伤大鼠模型，分别予以10 Hz的rTMS治疗8周，发现脊髓损伤后的运动功能评分与损伤后方脊髓节段5-HT纤维的灰质密度呈显著正相关，低位大鼠损伤模型的脊髓灰质内5-HT神经纤维密度增加，高于高位损伤大鼠模型的增加。既往研究结果表明，TMS治疗能通过调节细胞因子分泌，影响到神经元的重塑性，这种影响在低位脊髓损伤中可能表现得更为明显。

3 TMS在脊髓损伤康复中的应用

3.1 TMS对脊髓损伤后运动功能的影响

脊髓损伤患者多有运动功能障碍，运动功能恢复是脊髓损伤患者最为关注的康复结局之一。根据患者损伤水平部位的不同，又会出现不同平面的运动功能障碍。目前，临床上对于脊髓损伤患者进行的TMS治疗多与其他康复治疗联合，且治疗参数并非一成不变，多根据患者情况及治疗师的经验进行调整，以期达到最好的治疗效果。Leszczyńska等人[20]在治疗前后采用表面肌电信号和运动诱发电位进行神经生理学检查比较，对15例不完全性脊髓损伤患者进行每月3-5次、不少于5个月的频率为20-22 Hz、刺激强度为70%-80%的rTMS治疗，结果提示，rTMS治疗降低了患者增加的肌张力，改善了上肢肌肉运动单位的功能，略微改善了传出神经冲动在脊髓通路中的传递；此外，也可以抑制不可避免的神经病变。Jo等人[21]对16例脊髓伤患者(其中2例为完全性脊髓损伤)在运动皮质区施加具有170单相电流波形的TMS，随机顺序测试不同的线圈方向，测量包括在每个线圈方向测试的主动运动阈值和动作诱发电位起始潜伏期，得出结论：TMS治疗能够定向诱导电流在手指肌肉中的诱发动作电位，改善脊髓损伤患者的抓取功能。此外，Benito等人[22]探究了高频rTMS对不完全性脊髓损伤患者步态及运动功能的影响，发现为期15 d、频率为20 Hz的rTMS治疗能够明显改善患者下肢运动评分、步态及下肢痉挛状态。

既往研究发现，对不同平面的运动功能损害，TMS均能够起到治疗作用，为临床上治疗脊髓损伤患者提供了新的治疗思路，取得了更好的治疗效果，使其更早地回归家庭、回归社会。但目前，临床上尚未制定出一个统一的治疗方法，这需要临床工作者进行更加细致地研究：是否需根据患者受损平面的不同，实行不同参数的治疗方法。而且在回顾既往研究过程中，笔者发现，既往研究实验者多是不完全性脊髓损伤患者，缺乏对完全性损伤患者的研究[9, 22]，因此，有关TMS治疗在临床治疗中的作用仍需继续深入探讨。

3.2 TMS对脊髓损伤后神经源性膀胱的影响

脊髓受损后，神经传导中枢受损，患者的膀胱功能失去控制，出现神经源性膀胱，引起一系列并发症，包括泌尿系感染、梗阻、肾积水等，最终造成肾衰竭甚至死亡。因此，改善脊髓损伤患者膀胱功能是脊髓损伤康复的重点之一[23]。通过功能磁共振成像发现，特定的运动皮质区域与不同的大脑网络有不同的连接性，参与不同的盆底肌肉协同作用[24]。膀胱功能的控制，特别是括约肌和盆底肌的控制，取决于起源于脑干桥区和大脑皮层的下行通路的完整性，骶髓以上脊髓损伤导致神经源性逼尿肌过度活动和逼尿肌括约肌协同失调等病理状态，由于皮质脊髓驱动和盆底括约肌反射控制之间的相互作用，rTMS技术可能有助于膀胱和肠道括约肌/反射障碍的功能恢复[25, 26]。上世纪末期，即有学者证明TMS技术是一种简单、无痛、有用的工具，能够为泌尿系统排尿障碍患者的调查、诊断和后期的治疗提供客观数据[27]，为尿道括约肌的运动提供依据。Nizard等人[28]首次报道了通过给予双侧大脑半球DLPFC区高强度、低频率rTMS治疗可以缓解膀胱疼痛综合征患者的大部分症状(包括疼痛、泌尿症状和身体功能障碍)，这亦为TMS技术改善膀胱功能提供了参考。令人遗憾的是，目前尚未有针对脊髓损伤导致神膀胱功能障碍患者进行的研究报道。但前人的实验研究为学术界提供了参考，提示进行TMS或许可以作为治疗脊髓损伤后神经源性膀胱的一种新思路，对于出现膀胱功能障碍的脊髓损伤患者，可尝试TMS治疗。

3.3 TMS对脊髓损伤后神经病理性疼痛的影响

疼痛是脊髓损伤的常见症状，影响身体功能、情绪以及工作、娱乐和社会活动，对生活质量产生重大影响。脊髓损伤后通常会出现几种类型的疼痛，其中中枢神经病理性疼痛是一种频繁且难以处理的疼痛。有研究报道，脊髓损伤后神经病理性疼痛的发生率约为59%，但其机制尚未明确，可能与多种机制有关[29]。临床上缓解神经病理性脊髓疼痛的能力也有限，多以药物对症治疗为主，新的治疗方式也逐渐在临床上进行尝试。国外有相关文献报道，对于脊髓损伤后出现急性神经病理性疼痛的患者，在皮层手部区域进行10Hz的TMS治疗3周后，可减少患者疼痛感，减轻脊髓损伤早期的急性中枢诱发电位，提高运动诱发电位参数，以及调节脑源性神经营养因子和神经生长因子的分泌[30]。同样，国内琚芬等人[31]类似的实验表明，与假刺激组相比，给予4周右侧大脑M1区rTMS治疗的患者运动诱发电位波幅增高、疼痛视觉模拟评分降低，静息运动阈值波幅降低，这可能与TMS改变了大脑皮质兴奋性有关。一项前瞻性观察研究提示，由机器人导航的高频TMS(20 Hz)作用于初级运动皮质，能够缓解脑脊髓损伤后患者出现的中枢性疼痛，且治疗期间未见不良事件发生[32]。另外一项随机双盲交叉试验通过比较8字线圈和H型线圈的有效性，得出结论:使用H型线圈在M1区进行深部rTMS治疗，能够在短期内显著缓解下肢神经病理性疼痛[33]。此外，在以耻骨上疼痛、紧迫感和排尿频率增加为主要表现的膀胱疼痛综合征的治疗上，TMS亦有减轻疼痛的效果，Cervigni等人[34]进行了类似的研究，实验结果显示，接受rTMS的患者在神经病理性疼痛及膀胱功能方面均较接受假刺激组有明显改善。由此可见，对于脊髓损伤后患者出现的不同部位疼痛，TMS均有一定的治疗作用，避免了为解决不同部位的疼痛而进行过多的治疗，既减少了患者的治疗时间，又减轻了经济压力，同时也减轻了医护人员的工作压力，避免了医疗资源的紧张。

3.4 TMS对脊髓损伤后心理的影响

Babakhanyan等人[35]的一项调查显示，在心理幸福感、社会满意度、负性情绪得分方面，脊髓损伤患者均较正常人低，说明脊髓损伤患者更易出现心理问题。同样，我国一项调查研究也发现，我国脊髓损伤患者心理问题高发，其中创伤后应激障碍的发生率约35%，焦虑的发生率为29%，抑郁发生率为27%，且三者之间可能相互影响[36]。脊髓损伤患者多对生活抱有消极态度，对生活失去信心，不利于患者康复治疗的进行。因此，在康复治疗过程中找到一种合适的方法对患者进行心理疏导，是必不可少的工作。目前，TMS在治疗抑郁症等精神疾病方面已取得了较多的研究进展。Kaster等人[37]分别对两组抑郁患者进行为期4周、每周5 d的真、假深部TMS，研究结果表明，进行深部TMS的患者在抑郁症状改善方面优于假刺激组。Wang等人[38]的一项随机对照实验将病情平稳的抑郁患者分为三组，通过比较各组患者的复发/复发时间和复发/复发比率，得出结论：经过rTMS治疗的患者能够降低抑郁患者的复发率。Ozcan等人[39]的研究结果提示，难治性抑郁患者在经过rTMS治疗后，尽管认知灵活性、运动反应抑制和决策等认知功能没有明显变化，但患者的抑郁主诉和自杀念头/行为明显减少，情绪认知得到改善，说明rTMS对于减轻抑郁症状、自杀念头/行为和情绪识别能力均有积极作用。这些研究提示，对于已经出现抑郁症状的脊髓损伤患者，或者为预防脊髓损伤患者出现抑郁症状，均可考虑使用TMS治疗，可改善患者心理状态从而改善康复治疗效果，提高远期生活质量。

4 TMS技术用于临床治疗的安全性

头晕、头痛是TMS治疗常见的不良反应，最严重的不良反应为癫痫，但极为罕见，多见于正在接受抗癫痫治疗的患者[40]。Zewdie等人[41]的研究显示，在治疗开始前通过基线脑电图排除易发生癫痫的患者后，rTMS方案均有良好的安全性和耐受性。随着对TMS技术不断研究，临床工作者们发现TMS技术对于癫痫患者亦有一定的治疗作用，且无明显的不良反应[42]。对于操作者而言，亦有研究表明TMS治疗存在职业暴露的可能，但是相对安全的[43]。尽管既往研究表明TMS是一项安全的治疗方式，但在治疗过程中，笔者仍希望相关康复机构能够为患者提供专门的治疗空间，同时让专业的治疗人员进行操作，在患者出现不良反应的时候能够及时处理，以保证患者的安全。

5 结语

总体而言，TMS为脊髓损伤提供了一种相对安全且无创的新治疗方式，能够同时兼顾到脊髓损伤患者的多种症状，值得进一步推广。但如何在治疗过程中找到TMS最佳的使用方式，有待进一步探讨。同时，TMS对于脊髓损伤患者的作用机制还需要更深入的研究。在未来，不论是临床还是基础研究，TMS均值得进一步研究，以期更为透彻地了解TMS的作用机制并探索出TMS的其他临床作用，以最大限度地发挥出TMS技术在脊髓损伤患者中的潜在益处。