皮肤创伤并发症及其防治的研究进展

杨舒絮 杨 劼 马 奎 杨思明,3 付小兵

（1.天津医科大学研究生院，天津 300070；2.解放军总医院医学创新研究部创伤修复与组织再生研究中心，全军修复与组织再生重点实验室,北京 100853；3.解放军总医院第四医学中心皮肤科，北京 100048）

皮肤是人体最大的器官，对保护机体免受外界有害因素的侵害至关重要。同时，皮肤在体内水的平衡、温度调节、信号传递、免疫以及神经肽和细胞因子的产生和激活等方面也发挥着重要作用[1]。皮肤最直接地与外界接触，极易受到各种理化因素的伤害，其损伤后的相关并发症及后遗症复杂多样且难以防治，常给患者家庭及社会带来沉重的负担。因此，应高度重视由皮肤创伤引发的相关并发症的预防和治疗。本文对皮肤创伤引发的局部并发症和全身并发症防治的研究进展综述如下。

1 皮肤创伤局部并发症的发生机制与治疗

1.1 感染 感染是皮肤创伤后最常见的并发症之一，包括外科手术切口感染（手术患者手术部位感染发生率为1.01%[2]），皮肤烧伤创面感染（中国烧伤患者全身感染发生率为17.73%[3]），慢性创面感染（主要类型为手术后未愈创面，其感染发生率为28.2%，糖尿病性创面为22.7%，创伤性创面为16.5%[4]）等。

严重烧伤和皮肤创伤会引发强烈的炎症反应，机体会释放大量促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)、IL-6、γ干扰素（IFN-γ）等，同时也产生抗炎细胞因子如IL-4、IL-10、转化生长因子-β（TGF-β）、IL-13、IL-35等，两者存在动态平衡[5]。这些炎症因子会激活局部和全身的级联性炎症反应，以抵抗病原体的入侵，但二者的分泌失衡会导致失控性炎症反应，使机体更易受到病原菌的侵害[5]。

细菌是皮肤感染的主要病原体，主要有金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌等，且普遍存在抗生素耐药问题[6]。中重度烧伤患者的免疫功能长期处于较低水平，导致在病程后期，真菌等条件致病菌的感染风险增加[3]。因此，皮肤创伤全程都要重视对感染的防控，治疗的关键在于早期积极处理创面，同时检测病原体的来源，合理选用敏感抗菌药物进行治疗。目前快速检测微生物的方法有细菌蛋白指纹图谱的质谱技术、细菌DNA的聚合酶链反应（PCR）技术、基因芯片技术、基因测序技术等[3]。

1.2 色素脱失与色素沉着 皮肤色素脱失或色素沉着是皮肤创伤（如炎症、皮肤烧伤）创面愈合后常见的并发症，其发病机制仍未彻底阐明，目前认为和表皮中黑色素含量过多和缺失有关[7]。皮肤深度创伤因损伤了表皮全层和部分真皮，导致黑素细胞大量缺失，仅残余少量毛囊黑素细胞，色素脱失区病理学观察可见少量黑色素颗粒及大量纤维结缔组织，从而形成了色素脱失[7]。皮肤创伤还可造成皮肤基底层的黑素细胞受损，导致黑素合成障碍、黑素细胞信号转导障碍、黑素细胞死亡等，影响正常的色素沉着[7]。

色素脱失的治疗方法主要有光电疗法（点阵激光、点阵激光联合光疗）[8]和手术治疗（自体黑素细胞喷雾、自体黑素细胞-角质形成细胞（KC）移植术、自体表皮移植术）[9]等。Busch等[10]采用微针针刺技术与自体非培养黑素细胞-KC悬液联合的方法治疗大范围的皮肤色素脱失，起到了良好的治疗效果[11]。超脉冲二氧化碳激光皮肤剥脱结合微粒皮移植治疗皮肤色素脱失，能达到皮肤色素均匀一致且无毛孔堵塞的临床效果。

对于色素沉着的治疗，目前广泛采用药物治疗、光电疗法、化学剥脱术及联合治疗等方法[12]。光电疗法有强脉冲光、调Q激光、点阵激光、微等离子体射频疗法等[7]。化学剥脱术是通过水杨酸果酸、羟乙酸、15%～20%的三氯氮芥酸等化学药物涂于皮肤表面，造成表皮细胞破坏，以重新形成光滑润泽的表皮组织，淡化色素沉着，起到治疗色素沉着的作用[12]。含有中药成分如当归、珍珠、川芎、白芷、茯苓等的面膜也可以起到淡化色素的作用[13]。

1.3 瘢痕 瘢痕是皮肤损伤后修复过程的最终结果，其组织学特征是成纤维细胞增生和细胞外基质沉积。多种因素均可引发瘢痕的形成，如皮肤烧伤、手术切口、外伤、虫咬、毛囊炎等[14]。是否形成瘢痕以及瘢痕增生程度受遗传因素（如瘢痕疙瘩）、瘢痕位置、创伤程度等多方面因素的影响，个体间存在很大差异[15]。在功能上，由于瘢痕组织中汗腺结构缺失，会使机体无法通过汗液蒸发进行体温调节，严重影响患者的生存质量[16]。尽早对未成熟瘢痕进行干预，可显著改善瘢痕转归，有效抑制瘢痕的形成[15]。

细胞因子和生长因子如IL-6，IL-8，TGF-β1、2、3，表皮生长因子等是瘢痕形成的关键调节因子[17]。TGF-β1通过依赖Smad途径增强纤维化基因的激活和转录等，促进成纤维细胞的分化并在细胞外基质的分泌和沉积过程中发挥重要的调节作用[17]。TGF-β3可抑制成纤维细胞的分化和细胞外基质的分泌，拮抗TGF-β1的瘢痕形成作用，并且在胎儿发育过程早期皮肤的无瘢痕愈合中起到了重要作用[18]。

瘢痕的治疗方法主要有外用硅凝胶、激光治疗、局部注射糖皮质激素、手术切除等[19]。此外，干细胞疗法、组织工程技术在瘢痕治疗中的作用愈加显著[20-22]。干细胞及干细胞衍生的外泌体可通过外敷、局部注射等方式促进创面愈合，减少瘢痕形成[22]。实验研究证实，骨髓间充质干细胞可通过抑制成纤维细胞的增殖、迁移，减少胶原蛋白I、纤维素、细胞外基质的合成，减轻瘢痕形成[23]。此外，皮下注射人骨髓间充质干细胞衍生的外泌体可通过抑制TGF-β/ Smad信号通路促进皮肤伤口愈合[21]。通过体外诱导工程化的汗腺样细胞形成汗腺类器官，在体内促进汗腺再生，可以实现创面形成瘢痕后的功能性修复[20]。

2 皮肤创伤系统并发症的发生机制与治疗

2.1 脓毒症 脓毒症是机体对感染作出的失调的反应[24]。脓毒症的病理机制涉及炎症反应失控、免疫功能紊乱、凝血功能障碍、神经－内分泌－免疫系统相互作用的多系统全身性功能障碍[5]。据统计，全球每年脓毒症患者超过1 900万，其中有600万患者死亡，病死率超过1/4[25]。目前研究发现，皮肤创伤引起的脓毒症多数为严重皮肤烧伤所致，且脓毒症是大面积皮肤烧伤感染的主要并发症之一[3]。烧伤后皮肤创面、肠源性感染是其主要的感染途径[5]。一方面，皮肤烧伤后创面中坏死组织会积聚大量的细菌，痂下代谢产物及内毒素吸收入血会加重感染，导致脓毒症，进一步发展可导致脓毒性休克、多器官功能障碍综合征 (MODS)[5]；另一方面，皮肤烧伤后应激反应可导致肠黏膜缺血损伤、菌群移位，细菌经肠组织播散至血液和内脏器官后导致血液中出现细菌，且血液中内毒素水平升高[5]。

因上述原因，脓毒症治疗的首要目标是控制两种途径导致的感染：一方面，可经验性选用抗生素进行早期预防性治疗，早期通过切痂、植皮、局部外用药物等方法及时处理创面，减少创面、痂下有毒产物吸收入血[3]；另一方面，在烧伤早期可通过早期肠道营养支持减轻内源性感染，后期应用抗生素及针对内毒素的小分子多肽以减轻肠源性感染[3]。部分脓毒症患者（如老年患者）主要致死原因是免疫调节功能紊乱，对这类患者可针对性地进行免疫调理，如应用T淋巴细胞凋亡抑制剂、淋巴细胞生成剂(IL-7或IL-15)、血必净注射液、乌司他丁等[3]。

脓毒症进一步发展导致的其他并发症，如急性肾损伤，可采用连续性肾脏替代疗法（CRRT）治疗，以保护重要脏器功能，控制应激性高血糖,清除炎性介质和降低感染率[3]；脓毒性休克患者应尽早充分进行液体复苏，去甲肾上腺素宜作为首选血管加压药，以恢复血容量，若血流动力学仍不稳定，则建议静脉给予氢化可的松[26]；MODS患者可针对性使用免疫调理制剂进行治疗，还可联合使用体外治疗方法如CRRT、体外膜氧合、高容量血浆置换、生物人工肝支持、高级器官支持等[27]。此外一些新型治疗方法也在不断地应用到脓毒症患者的临床治疗当中，如局部干细胞疗法，具有调节炎症反应和促血管生成作用，能够降低炎症级联反应，促进烧伤创面愈合[28]。

2.2 中枢神经系统并发症 皮肤创伤的并发症不仅表现在皮肤局部，还会引发为中枢神经系统疾病。我们研究发现，皮肤切割伤、烧伤会导致中枢神经系统功能障碍，其中血脑屏障受损是诱发中枢神经功能受损的关键因素[29]。我们还发现，皮肤手术切口是导致术后认知功能障碍的因素之一，小鼠手术后闭锁蛋白（claudins）和胞质附着蛋白1（ZO1）的水平降低，但内皮钙黏素（E-cadherin）和连环蛋白（p120-catenin）的水平没有降低，说明手术切口可能会诱发小鼠的血脑屏障功能障碍和术后认知功能障碍[30]。我们还通过小鼠的切割伤模型证实，严重的皮肤切割伤会提高血液中IL-6的浓度，进而提高水通道蛋白-4（AQP4）的表达水平，AQP4会提高细胞对水的通透性，最终导致脑水肿的形成[30]。

针对皮肤创伤可能导致脑水肿形成的特性，实验研究证实，脑缺血模型小鼠大脑注射间充质干细胞，可以有效地调节星形胶质细胞中AQP4的表达，减弱星形胶质细胞的凋亡以及缺血诱导的血脑屏障破坏和脑水肿[31]；还可以应用血管紧张素II受体1拮抗剂坎地沙坦，抑制核转录因子-κB（NF-κB）信号传导，改善基质金属蛋白酶和基质金属蛋白酶抑制剂的不平衡状态，进而保护血脑屏障的完整性[32]。我们前期对小鼠烧伤模型的研究还发现，在伤后1 h注射脐带间充质干细胞可以有效保护血脑屏障，降低烧伤诱导的对血脑屏障通透性的影响，保护血脑屏障的完整性[33]。此外，MSCs还具有调节免疫的作用，MSCs来源的外泌体作为纳米治疗剂，可改善因炎症引起小鼠的星形胶质细胞的改变，起到保护神经的作用[33]。

3 展 望

皮肤创伤不仅影响局部组织的生理功能和美观程度，严重者还能引发脓毒症及中枢神经系统功能失调。皮肤创伤并发症的防治，关键在于早期干预、个体化分析、有针对性的治疗以及适当的健康宣教。随着干细胞、纳米探针成像技术、基因工程、组织工程和3D皮肤打印等生物技术的发展，多种新技术的联合应用和治疗方法的不断探索和创新，可能会给皮肤创伤及其并发症的防治开辟新的途径。