急性缺血性脑卒中再灌注治疗研究进展

2021-03-25昌国璨陈会生

创伤与急危重病医学 2021年5期

刘亮，昌国璨，陈会生

北部战区总医院神经内科，辽宁沈阳 110016

脑卒中具有发病率高、致残率高及病死率高的特点，中国脑卒中报告表明，脑卒中已是我国三大死亡病因之一，2018年中国脑卒中死亡率为149.49/100 000，占我国居民总死亡率的22.3%，已成为造成过早死亡和疾病负担的首位原因[1-2]。其中,急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke，AIS)占脑卒中总体的80%以上，针对AIS的治疗变得尤为迫切。针对AIS的超急性期治疗，主要集中在尽快促进血管再通，恢复脑组织血供。重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)在超急性期治疗AIS的有效性已被证实[3]。而随着血管内治疗技术的发展，血管内治疗也逐渐被证实可有效地改善大血管闭塞引起的AIS患者预后[4]。同时，结合影像学评估，静脉溶栓治疗以及血管内治疗的时间窗也得到了进一步的拓宽。因此，本文旨在对AIS再灌注治疗相关的研究进展作一综述。

1 静脉溶栓治疗

早在1995年，两项临床研究(NINDS1 和NINDS2)结果表明，对于发病在3.0 h内的AIS患者，静脉给予阿替普酶可有效地增加90 d的改良神经功能评分(modified Rankin scale，mRS)为0～1分的患者比例，但也会在一定程度上增加颅内出血的风险[3]。随着rt-PA对超早期AIS患者治疗的有效性被证实后，大量随机对照研究展开，对9项随机对照研究的荟萃性分析发现，静脉溶栓治疗对发病在3.0～4.5 h内的AIS患者同样具有良好的效果(90 d的mRS为0～1分，静脉溶栓组35.3%、安慰剂组30.1%)[5]。同时，对于高危脑卒中人群，如年龄>80岁、服用华法林且国际标准化比值<1.7以及有脑卒中、糖尿病史的患者，静脉溶栓也能带来获益[5]。因此，阿替普酶被国内外指南一致推荐为发病在4.5 h内AIS患者的一线溶栓药物[6]。

对于醒后卒中以及发病时间不确定的卒中患者，能否采用阿替普酶溶栓成为关注的重点。WAKE-UP研究在影像学指导下，就醒后卒中或发病时间不明的AIS患者静脉rt-PA治疗的有效性和安全性进行评估[7]。该研究认为，当AIS患者的扩散加权成像(diffusion-weighted imaging，DWI)显示缺血病灶，而磁共振成像液体衰减反转恢复序列(fluid attenuated inversion recovery，FLAIR)上未见异常信号时，患者的确切发病时间窗可能在4.5 h内，并按照1∶1的比例随机采取rt-PA治疗或安慰剂治疗[7]。对经过MRI筛选的患者，静脉溶栓治疗起到压倒性的优势，溶栓组患者良好预后(90 d的mRS为0～1分)的患者比例为 53.3%，而安慰剂组为41.8%；在病死率与致残率方面，两组患者无明显差异，但rt-PA治疗患者发生颅内症状性出血比例增高(4.1%)，而安慰剂组为1.2%[7]。WAKE-UP研究得出的阳性结果启示，能否通过影像学筛查，进一步拓宽溶栓时间窗。因此，EXTEND、ECASS-4:ExTEND研究通过使用CT灌注或MR灌注成像筛选发病4.5～9.0 h内且存在低灌注和可挽救的缺血脑组织的AIS患者，按照1∶1比例随机采取rt-PA治疗或安慰剂治疗，在90 d的良好神经功能评分(mRS为0～1分)方面，溶栓组明显高于安慰剂组(35.4% vs 29.5%)，而静脉溶栓则会增加症状性颅内出血的概率(6.2% vs 0.9%)[8-9]。对以上3项研究的荟萃性分析发现，共纳入831例发病在4.5～9.0 h的AIS患者，静脉溶栓组的90 d良好神经功能评分(mRS为0～1分)患者比例明显高于安慰剂组[10]。基于以上研究发现，针对于AIS患者超急性期的溶栓治疗，逐渐从时间窗向组织窗进行过度，随着影像学技术的发展，将会为溶栓患者的选择提供更加准确的指导。

rt-PA治疗需要近1 h的泵注时间，而替奈普酶(tenecteplase,TNK)作为一种新型的长效静脉溶栓药物可单次静脉滴注，可能成为超早期治疗AIS的另一种简便且有效的静脉溶栓药物。一项近期的Meta分析纳入了5项对比TNK与阿替普酶的随机对照研究，其中，纳入发病时间在4.5 h内的AIS患者1 585例，该研究表明，TNK的有效性及安全性并不劣于阿替普酶[11]。另外，EXTEND-IA TNK研究表明，对于存在大血管闭塞的AIS患者，桥接取栓前给予TNK或阿替普酶，TNK组良好灌注率约为阿替普酶组的2倍(22% vs 10%，P=0.002)，且90 d的mRS更佳(P=0.040)；安全性分析显示，两组各有1例症状性出血，TNK组较阿替普酶组病死率更低(10% vs 18%)，但差异无统计学意义(P>0.05)[12]。这提示颅内大血管闭塞患者TNK的疗效不亚于阿替普酶，且可静脉注射，然而,该结果仍需进一步的3期临床研究证实。目前，针对新的溶栓药物的开发仍在进行中，我国开发的注射用重组人TNK组织型纤溶酶原激活剂(铭复乐)已被批准用于急性心肌梗死溶栓治疗，同时，由首都医科大学附属北京天坛医院王拥军教授牵头的注射用重组人TNK组织型纤溶酶原激活剂治疗超急性期缺血性卒中(发病<4.5 h)的多中心、前瞻性、中央随机、开放性、终点盲法、阳性药平行对照、非劣效Ⅱ期临床试验(TRACE Ⅱ)也已在我国多个中心开展，该研究有望为AIS患者提供更加简便、有效且低价的静脉溶栓治疗药物[13]。

对于发病在4.5 h且美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)评分≤5分的轻型AIS患者，是否需要采用静脉溶栓治疗一直备受关注。这部分患者一般远期预后较好，无明显致残性。针对这一问题，PRISMS研究计划招募948例发病在4.5 h内、NIHSS评分为0～5分的轻型卒中且无明确的致残性功能缺损患者，并随机分为阿替普酶组与阿司匹林组(口服阿司匹林325 mg)，但该研究因入组患者较少提前终止，共纳入313例患者[14]。研究结果表明，阿替普酶似乎不太可能为无明显残疾的卒中患者带来获益，反而会在一定程度上增加出血风险[14]。但该研究纳入样本量较少，且对照治疗患者采用单一抗血小板聚集药物。为进一步扩大样本量，明确这类人群是否需行静脉溶栓治疗，由我们中心(北部战区总医院神经内科)牵头发起的ARAMIS研究正在开展中。ARAMIS研究是一项多中心、随机对照研究，拟纳入760例发病在4.5 h的轻型AIS患者(NIHSS评分≤5分)，按照1∶1的比例随机分为阿替普酶组与双联抗血小板组，有望针对轻型卒中患者是否需要静脉溶栓给出明确答案[15]。

2 血管内治疗

伴有大血管闭塞的AIS患者较不伴有大血管闭塞患者的症状一般更重，且临床预后更差，而静脉溶栓对于伴有大血管闭塞的AIS患者的有效性非常有限，通过静脉溶栓仅能使约10%～15%的颈内动脉闭塞患者以及约25%～50%的大脑中动脉近端闭塞患者达到血管再通[16-17]。因此，如何实现大血管再通是亟待解决的问题，而血管内治疗为这类患者提供了新的治疗策略。自2015年以来，已有多项随机对照研究表明，对于急性前循环大血管闭塞的AIS患者，相较于静脉溶栓治疗，血管内治疗能显著改善患者90 d的临床神经功能预后[18-20]。一项Meta分析表明，发病在6.0 h内、伴随颈内动脉或大脑中动脉M1段闭塞的AIS患者，血管内治疗能够显著改善90 d的神经功能预后(mRS为0～2分，46.0% vs 26.5%)，同时，未显著增加症状性出血及病死率，且通过亚组分析发现，对于阿替普酶溶栓适应证及禁忌证患者，血管内治疗在改善90 d神经功能预后方面均具有压倒性优势[4]。而由我们中心(北部战区总医院神经内科)刚发起的血管内治疗AIS的多中心登记研究(DETECT2-China)，有望从真实世界中评估我国血管内治疗的有效性及安全性。

通过结合影像学评估，血管内治疗的时间窗也从既往的6.0 h扩展到9.0 h，甚至现在的24.0 h。依托影像学处理软件，利用CT或MR灌注扫描以及MRI，评估梗死核心及缺血半暗带，识别血管内再灌注治疗能带来获益的患者，为更多的超溶栓时间窗患者带来获益。DAWN研究共纳入206例醒后卒中或发病在6.0～24.0 h内且存在临床表现与梗死匹配的AIS患者，按照1∶1比例随机采取血管内治疗+内科治疗或仅内科治疗，旨在对比血管内机械取栓联合标准药物治疗与单独应用标准药物治疗的有效性和安全性[21]。在有效性结局方面，取栓组90 d的mRS和神经功能独立(mRS为0～2分)的概率都显著优于内科治疗组；对于安全性结局，两组患者24.0 h的症状性颅内出血和90 d任何原因所致的死亡情况无显著差异[21]。DEFUSE 3则旨在探讨对于发病6.0～16.0 h内，且有缺血半暗带(由灌注成像评价)的AIS患者，血管内诊治是否优于标准药物治疗[22]。其结果表明，血管内治疗组患者90 d功能独立(mRS为0～2分)患者比例更高(45% vs 17%)，两组患者症状性颅内出血和严重不良事件发生率无显著差异[22]。DAWN研究和DEFUSE 3研究分别从症状与梗死体积的不匹配以及血管灌注区与梗死核心的不匹配两个角度，对血管内治疗的时间窗进行了扩展，其研究结果为血管内治疗时间窗的扩展起到极其关键的作用。

对于发病4.5 h内且存在大血管病变的AIS患者，既往基本上是先行静脉溶栓治疗，再考虑桥接血管内治疗。而静脉溶栓治疗大血管闭塞患者的血管再通率较低，能否越过静脉溶栓直接行血管内治疗逐渐成为AIS超早期治疗研究的一大热点。由海军军医大学附属长海医院刘建民教授团队牵头组织的大型、前瞻性、多中心、随机对照、临床研究项目(DIRECT-MT)发现，对于发病在4.5 h内的急性前循环大血管病变的AIS患者，单独采用血管内取栓术的功能性结局不劣于阿替普酶静脉溶栓联合血管内取栓术[23]。同时，由陆军军医大学附属新桥医院的杨清武教授牵头的DEVT研究也表明，在发病4.5 h内合并前循环近端大血管闭塞的AIS患者中，与静脉溶栓桥接血管内治疗相比，直接进行血管内治疗，90 d功能独立这一结果达到预先规定的非劣效性统计阈值[24]。这一发现也在日本Suzuki等[25]发起的SKIP研究中进一步得到证实。然而，上述3项研究都集中在东亚人群中。因此，其他地区相关的研究结果值得期待，而当直接取栓的非劣性在接下来的研究中进一步得到证实，对于合并前循环大血管闭塞的AIS患者的管理模式将迎来进一步调整，直接取栓可能会得到进一步的推荐。

血管内治疗的有效性在合并前循环大血管闭塞的AIS患者中已经得到大量研究证实，然而，对于合并椎基底动脉系统(后循环系统)闭塞的AIS患者，血管内治疗的有效性尚不明确。由南京大学附属金陵医院(东部战区总医院)刘兴峰教授牵头的一项多中心、前瞻性、开放性、随机对照试验(BEST)研究旨在对后循环系统闭塞取栓疗效及安全性进行评估[26]。该研究拟纳入344例急性椎基底动脉闭塞且发病在8.0 h内的卒中患者，随机分为血管内治疗联合药物治疗组及单独药物治疗组，比较两组间的有效性及安全性，评估血管介入治疗对于发病8.0 h内的椎基底地闭塞患者的疗效。然而，该研究由于大量的跨组率而被提前终止，在意向治疗分析中，与单纯药物治疗组比较，接受血管内治疗患者90 d良好预后率(mRS为0～3分)更高(42% vs 32%)，但无统计学差异[26]。同时，BASICS研究也未能证明在基底动脉闭塞后6.0 h内接受血管内治疗的患者在统计学上有显著获益[27]。虽然BEST和BASICS研究均未证实血管内治疗对于椎基底动脉闭塞的AIS患者在90 d良好预后率方面能明显优于单纯药物治疗组，但其血管再通率明显优于单纯药物治疗组，为临床治疗决策提供了重要参考[26-27]。为进一步探讨真实临床实践中血管内治疗对椎基底动脉闭塞的AIS患者疗效，陆军军医大学杨清武团队联合国内多家卒中中心进行了一项急性基底动脉闭塞血管内治疗的全国前瞻性登记研究(BASILAR)，结果表明，对于发病24.0 h内的急性基底动脉闭塞患者，相比单纯药物治疗，血管内治疗可显著改善患者功能预后和降低病死率[28]。该研究证实了血管内治疗对急性椎基底动脉闭塞患者的有效性，为优化急性基底动脉闭塞治疗策略提供强有力的证据支持。由于椎基底动脉系统闭塞患者具有较高的病死率及致残率，恢复血液灌注是关键。目前，血管内治疗仍是不可或缺的治疗方式，虽然尚未得到大型的随机对照研究的证实，但通过仔细的评估并结合影像学筛选，血管内治疗可成为急性基底动脉闭塞患者治疗的优先选择。