防己地黄汤联合喹硫平对双相情感障碍躁狂发作病人认知功能及炎性因子的影响

刁建炜,郭文佩,刘海亮,王中琳

双相情感障碍(bipolardisorder,BD)是指既有抑郁发作,又有躁狂或轻躁狂发作的一类心境障碍,以持续1 周以上躁狂和抑郁交替或反复循环或以混合方式出现为特征。临床病人以躁狂发作者居多,可能与其社会功能受损严重带来破坏性后果有关。双相情感障碍病程长,易被误诊或漏诊,具有易复发、易致残、自杀率高等特征,临床治疗相对复杂[1]。研究发现双相情感障碍病人存在认知损害(注意力、记忆力、执行功能),损害机制可能与基因多态性、大脑结构及功能、炎性因子等多因素有关[2]。双相情感障碍躁狂发作病人血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-4(IL-4)水平升高[3]。双相情感障碍躁狂发作属于中医学“狂证”范畴,防己地黄汤出自《金匮要略·中风历节病脉证并治第五》[4],临床常用于治疗躁狂类精神疾病[5]。喹硫平可对神经系统多种递质受体产生作用,主要作用于5-羟色胺与多巴胺受体,我国双相障碍防治指南躁狂发作急性期的药物治疗建议(第2 版)将其列为首先推荐(A 级)治疗药物[6]。本研究采用防己地黄汤联合喹硫平治疗双相情感障碍躁狂发作病人,观察其临床疗效及安全性,为中西医结合治疗双相情感障碍躁狂发作提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018 年1 月—2019 年12 月在山东中医药大学附属医院脑病科门诊及病房治疗的双相情感障碍躁狂发作病人60 例,按计算机产生的随机数字表法分为治疗组与对照组,每组30 例。两组病人一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05),详见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照《中国精神疾病分类方案与诊断标准(CCMD-Ⅲ)》[7]中相关诊断依据制定:心境明显高涨,易激惹,与个人所处环境不协调。至少具有以下3 条(若仅为易激惹,需4 条):①活动增加,行为出格;②言语增多;③意念飘忽或思维奔逸的主观体验;④注意力不集中或随境转移;⑤自我评价过高或夸大;⑥鲁莽行为;⑦性欲亢进;⑧睡眠需要减少。

1.2.2 中医证候诊断标准 根据《中医病证诊断疗效标准》[8]中狂证血虚生风、火热扰神证的诊断依据制定,狂证血虚生风、火热扰神证的诊断依据:精神亢奋,多言善动,喧扰不宁,急躁易怒,卧立不安,思维敏捷,五心烦热,口干或口苦,小便短赤,大便秘或便干,舌质红或舌尖红,苔黄或燥,脉浮数或细。

1.3 纳入标准 ①符合西医及中医证候诊断标准;②Bech-Rafaelsen 躁狂量表(BRMS)评分≥22 分;③治疗前1 周未服用其他精神类药物;④能配合完成治疗及认知功能测验;⑤病人家属或监护人知情并签署知情同意书。

1.4 排除标准 ①有神经系统疾病及器质性损伤者;②对治疗方案用药及成分过敏者;③有严重心、肝、肾功能不全者;④妊娠或哺乳期妇女;⑤有严重自杀倾向者。

1.5 治疗方法 对照组给予喹硫平(苏州第壹制药有限公司生产,国药准字H20030742,规格:每片100 mg)进行治疗,起始剂量为100 mg,每日用药剂量递增100 mg,在1 周内将用药剂量逐渐增加到每日600 mg,根据病人的临床反应和耐受性将用药剂量调整为200～800 mg,连续服用8 周。治疗组在对照组基础上加用防己地黄汤治疗,连续服用8 周。防己地黄汤组方:防己9 g,生地黄60 g,防风12 g,桂枝12 g,甘草3 g。水煎取400 mL,早晚各服200 mL。

1.6 观察指标

1.6.1 BRMS 评分及阳性和阴性症状量表(PANSS)评分 BRMS 评分共11 个项目,采用5 级评分法,0～5分为无明显狂躁症状,6～10分为肯定有狂躁症状,＞22 分为有严重狂躁症状。对PANSS 评分分为阳性量表、阴性量表及一般精神量表,共30 项,采用7级评分法,得分越高提示症状越严重。

1.6.2 认知功能改善程度评价 采用威斯康星卡片分类测验(WCTS)及连线测验(TMT)评价认知功能改善程度,WCTS 评估执行能力,包括持续错误数、错误应答数、持续应答数、完成分类数;TMT 包括TMT-A 和TMT-B 两部分的干扰量和耗时数,主要用于测试执行功能和概念转变能力,耗时越短,认知水平越好。

1.6.3 言语记忆学习能力及持续注意水平评价 采用霍普金斯词语学习测验修订版(HVLT-R)评估言语记忆学习能力,采用持续操作测验(CPT)评价病人持续注意水平,分值越大表明言语记忆学习能力、持续注意水平越高。

1.6.4 炎性因子水平检测 采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定两组病人血清TNF-α、IL-1β、IL-4 水平变化。两组病人于治疗前后清晨空腹抽取肘静脉血5 mL,置于不含抗凝剂的试管内,室温下自然凝集20～30 min,离心,分离血清,置于-20 ℃保存待测。

1.6.5 安全性及不良反应 统计两组病人的不良反应,并于治疗前后检测心电图、肝肾功能、血常规、尿常规。

1.7 疗效评定标准 运用BRMS 评分量表于治疗前后评估两组病人的精神症状,并进行疗效判定,显效:治疗前后BRMS 评分减少75%,临床症状消失或明显改善;有效:治疗前后BRMS 评分减少50%～75%,临床症状有所改善;无效:治疗前后BRMS 评分减少不足50%,临床症状基本无改善。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.8 统计学处理 采用SPSS 22.0 软件进行统计学处理。符合正态分布的计量资料以均数±标准差(±s)表示,采用t检验;计数资料以率或构成比表示,采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较(见表2)

表2 两组临床疗效比较 单位:例(%)

2.2 两组BRMS、PANSS 评分比较 两组治疗前BRMS、PANSS 评分比较差异均无统计学意义(P＞0.05);治疗后,两组BRMS、PANSS评分均较治疗前降低(P＜0.05),且治疗组治疗后BRMS、PANSS 评分明显低于对照组(P＜0.05)。详见表3。

表3 两组BRMS、PANSS 评分比较(±s) 单位:分

表3 两组BRMS、PANSS 评分比较(±s) 单位:分

与本组治疗前比较,①P ＜0.05;与对照组治疗后比较,②P ＜0.05。

组别 例数 BRMS 评分PANSS 评分治疗前 治疗后治疗前 治疗后治疗组 30 31.73±4.91 9.80±2.85①② 72.03±8.58 38.37±4.66①②对照组 30 30.70±4.80 13.37±3.41① 72.07±8.51 50.37±5.86①

2.3 两组认知功能比较 两组治疗前WCTS、TMT 各项比较差异均无统计学意义(P＞0.05);两组治疗后WCTS 中持续错误数、错误应答数、持续应答数均较治疗前明显减少(P＜0.05),完成分类数较治疗前明显增加(P＜0.05);治疗组治疗后WCTS 中持续错误数、错误应答数、持续应答数均少于对照组(P＜0.05),完成分类数多于对照组(P＜0.05)。两组治疗后TMT-A和TMT-B 均较治疗前明显减少(P＜0.05),且治疗组治疗后TMT-A、TMT-B 均少于对照组(P＜0.05)。详见表4。

表4 两组治疗前后认知功能比较(±s)

表4 两组治疗前后认知功能比较(±s)

与本组治疗前比较,①P ＜0.05;与对照组治疗后比较,②P ＜0.05。

组别 例数 时间 WCTS TMT(s)持续错误数 错误应答数 持续应答数 完成分类数TMT-A TMT-B治疗组 30 治疗前 14.40±3.20 58.47±5.67 43.87±3.42 2.17±0.95 43.73±9.33 96.17±24.97治疗后 7.87±2.37①② 39.63±4.97①② 31.47±3.09①② 4.03±1.52①② 23.73±6.19①② 60.07±16.76①②对照组 30 治疗前 14.33±3.11 57.73±5.27 44.17±3.90 2.13±1.01 42.97±8.68 95.43±25.30治疗后 10.63±2.94① 43.90±4.98① 37.87±3.56① 3.23±1.41① 31.03±7.05① 74.47±19.52①

2.4 两组HVLT-R、CPT 评分比较 两组治疗前HVLT-R、CPT评分比较差异均无统计学意义(P＞0.05);治疗组治疗后HVLT-R、CPT 评分均较治疗前明显升高(P＜0.05),且HVLT-R、CPT 评分均高于对照组(P＜0.05)。详见表5。

表5 两组HVLT-R、CPT 评分比较(±s) 单位:分

表5 两组HVLT-R、CPT 评分比较(±s) 单位:分

与本组治疗前比较,①P ＜0.05;与对照组治疗后比较,②P ＜0.05。

组别 例数 HVLT-R 评分CPT 评分治疗前 治疗后治疗前 治疗后治疗组 30 23.23±4.85 27.47±5.17①② 2.03±0.67 3.63±0.89①②对照组 30 23.67±4.87 24.57±4.63 2.07±0.69 2.67±0.84①

2.5 两组血清TNF-α、IL-1β、IL-4 水平比较 两组治疗前血清TNF-α、IL-1β、IL-4 水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05);与治疗前比较,治疗组治疗后血清TNF-α、IL-1β、IL-4 水平均明显下降(P＜0.05);与对照组比较,治疗组治疗后TNF-α、IL-1β、IL-4 水平均明显下降(P＜0.05)。详见表6。

表6 两组血清TNF-α、IL-1β、IL-4 水平比较(±s) 单位:ng/L

表6 两组血清TNF-α、IL-1β、IL-4 水平比较(±s) 单位:ng/L

与本组治疗前比较,①P ＜0.05;与对照组治疗后比较,②P ＜0.05。

组别 例数 TNF-α IL-1β IL-4治疗前 治疗后治疗前 治疗后治疗前 治疗后治疗组 30 10.47±2.11 5.67±1.37①② 4.23±0.61 1.88±0.31①② 3.27±0.76 1.74±0.42①②对照组 30 10.37±2.29 9.65±2.71 4.33±0.64 4.16±0.77 3.21±0.75 2.91±0.72

2.6 不良反应 治疗组用药期间出现胃肠不适1 例,不良反应发生率为3.3%;对照组用药期间出现乏力3例,头晕2 例,恶心1 例,不良反应发生率为20.0%。均未影响继续治疗。治疗组不良反应发生率低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。

3 讨 论

双相情感障碍是抑郁与躁狂交替发作的一类精神疾病,因其临床症状多样性,易和抑郁症、精神分裂症相混淆,造成误诊、漏诊,给临床诊治带来难度。双相情感障碍病因和发病机制尚不清楚,可能与遗传因素、心理社会因素及5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NE)等神经生化因素有关[9]。临床药物治疗以心境稳定剂为主,喹硫平是第二代抗精神病药物,可对5-HT、DA、NE 等受体产生竞争性抑制作用,减轻躁狂症状[10-11]。

中医学最早在《黄帝内经》中就有对狂证的论述,“阴不胜其阳,则脉流薄疾,并乃狂”“邪入于阳,则狂”“诸躁狂越,皆属于火”,由此可见火热是躁狂发作的重要病理因素[12]。后世医家在《黄帝内经》的基础上对该病认识有所发展,如张景岳《景岳全书》云:“凡狂病多因于火”;刘完素《素问玄机原病式》言:“心火旺,则肾水竭,乃失志而狂越”;叶天士在《临证指南医案》中指出:“狂由大惊大恐,病在肝胆胃经,三阳并而上升,故火炽而痰涌,心窍为之闭塞”,说明火热是本病发作的关键。王中琳教授总结多年临证经验,认为双相情感障碍躁狂发作以血虚生风、火热扰神为基本病机,五志过极皆可化火,正如《医述》所言:“愤怒生肝火,忧虑生肺火,焦思生心火,劳倦生脾火,动欲生肾火”;火热之邪内生,耗伤阴血而致血虚,内风由生,气机紊乱,火热上扰脑窍,心神失养,发为本病。针对此病证常运用防己地黄汤治疗,效果显著。

防己地黄汤出自《金匮要略》中风历节病脉证并治第五篇:“防己地黄汤,治病如狂状,妄行,独语不休,无寒热,其脉浮”。原方中用生地黄二斤绞汁,张锡纯言其“最善清热、凉血、化瘀血、生新血,治血热妄行”,取其性寒味甘以大补阴血,兼能凉血清热,血足风自灭[13]。《日华子本草》记载:“干地黄,助心胆气,安魂定魄”,生地黄又行安神定狂之功。防己“主热气、诸痫”,温热皆为阳邪,防己气平可以清阳邪,助生地黄清热之功。防风主治大风,入足厥阴肝经,风药宣散,与防己相伍以祛风散邪,亦可散肝经郁热,调达肝气[14]。生地黄滋肾水,桂枝通心阳,二者合用交通心肾、调和阴阳。桂枝辛温,防大剂量生地黄寒凝阻遏之弊[15]。甘草调和诸药,全方共奏养血息风、清热安神之效。

本研究结果显示,治疗组总有效率为93.3%,对照组总有效率为66.7%,两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗组治疗后BRMS 评分、PANSS 评分、WCTS 测验、TMT 测验、HVLT-R、CPT 均较治疗前明显改善,且均优于对照组,差异均有统计学意义(P＜0.05)。治疗组治疗后血清TNF-α、IL-1β、IL-4 水平均较治疗前及对照组明显下降(P＜0.05)。治疗组不良反应发生率为3.3%,低于对照组的20.0%,两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。

综上所述,防己地黄汤联合喹硫平治疗双相情感障碍躁狂发作,可有效改善病人认知功能,降低病人血清炎性因子,且不良反应少,为中西医结合治疗双相情感障碍躁狂发作提供临床思路。