中药注射剂临床应用ADR 分析

张 丽，王瑞杰 王吉全△，胡增军，谢晓峰，杨晓燕，魏燕萍，牛建雄

（1.白银市中西医结合医院，甘肃 白银 730900；2.靖远县人民医院，甘肃 靖远 730600）

中药注射剂是指以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药或天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的无菌溶液、混悬液或临用前配成溶液的灭菌粉末供注入体内的制剂[1]。与传统的中药用法相比，中药注射剂具有以下几个优点[2]：（1）药效迅速、作用可靠；（2）剂量准确、疗效高；（3）避免部分口服给药的局限性；（4）发挥定向或定位作用。随着疾病谱的变化，中药注射剂在治疗急症、重症方面疗效卓越，在心脑血管疾病中具有较好的临床疗效，在防治恶性肿瘤中具有很大的优势。作为一种创新的中药制剂，中药注射剂品种逐年增多，应用范围越来越广，使用人数也大幅度增加，这就导致中药注射剂在临床的滥用问题也日益增多，其安全性问题也受到各方面的重视。2018年药品不良反应/事件报告中，涉及怀疑及严重药品中药占23.3%，静脉注射给药占48.7%，其他注射给药占0.6%，口服给药占43.6%，其他给药途径占7.1%，例次数排名靠前的类别分别是活血化瘀类、清热解毒类、凉开类、益气养阴类[3]。本文通过搜集医院中药注射剂不良反应报表，总结分析中药注射剂发生ADR 的主要原因，普及中药注射剂临床应用指导原则，为临床合理应用中药注射剂提供参考。

1 临床资料

收集2019 年10 月—2020 年6 月靖远县人民医院收治的住院患者中使用中药注射剂的患者。共使用18 种中药注射剂，所用中药注射剂类别主要有：（1）活血化瘀类：血栓通（冻干）、丹参、丹红、红花、丹参多酚酸盐、疏血通、舒血宁注射液；（2）清热解毒类：喜炎平、痰热清、双黄连、莲必治、热毒宁、柴胡注射液；（3）补益类：参附、生脉、刺五加、黄芪注射液；（4）其他类：血必净。

2 方法

2.1 纳入与排除方法

纳入标准：（1）本院所有使用所涉及的18 种中药注射剂治疗的住院患者；（2）临床病例资料完整；（3）所选患者均配合调查。

排除标准：（1）肝肾功能障碍者；（2）患有精神类疾病无法正常沟通者。

2.2 调查方法

采用“国家药品不良反应监测网”提供的《药品不良反应/事件报告表》对患者进行调查，具体内容包括患者的一般情况（姓名、性别、住院时间、治疗药物名称、过敏史等）、用药情况（是否首次用药、使用时间、频次、剂量等）、药物不良反应发生情况、合理用药情况等。问卷由经过培训的调查人员采用当面咨询、翻阅病例和电话咨询相结合的方式，由调查人员按照要求填写表格。

2.3 不良反应结果判断方法

根据《药品不良反应报告和监测管理办法》、药品说明书结合相关文献资料，将不良反应事件与药物因果关系进行评级，分为：可能、很可能、肯定相关、可能相关、待评价、无法评价6 级，其中“肯定”“很可能”和“可能”判定为发生不良反应。中药注射剂不良反应发生率表示方法采用国际医学科学组织委员会（CIOMS）推荐方法：十分常见（≥10%）、常见（1%～10%，含1%）、偶见（0.1%～1%，含0.1%）、罕见（0.01%～0.1%，含0.01%）、十分罕见（<0.01%）。

2.4 统计学方法

本次研究中的数据均使用SPSS 22.0 进行分析，其中符合正态分布的进行χ2分析，并使用多因素logistic回归分析危险因素。P＜0.05 为差异有统计学意义。

不良反应发生率=发生不良反应例数÷总的使用中药注射剂例数×100%，不良反应占比=发生不良反应例数÷某种中药注射剂使用例数×100%。

3 结果

3.1 中药注射剂的不良反应发生情况

整理总结靖远县人民医院2019 年10 月—2020 年6 月的不良反应报告，总共178 例，其中中药有28 例，中药注射剂有26 例，中药不良反应发生占比为15.73%，中药注射剂不良反应发生率为14.61%，中药注射剂在中药不良反应发生的占比为92.86%。

3.2 不同中药注射剂的不良反应发生情况

收集靖远县人民医院2019 年10 月—2020 年6 月收治的住院患者14 271 例，其中选择使用中药注射剂的患者共13 634 例，中药注射剂的使用率为95.54%，发生不良反应的有26 例，总不良反应发生率为0.19%。其中，有9 种中药注射剂发生了不良反应，不良反应发生率排在前三的分别是刺五加注射液（2.99%），热毒宁注射液（2.5%），血必净注射液（2.38%）。不良反应发生占比排在前三的分别是注射用血塞通（冻干）（23.08%），注射用丹参多酚酸盐（19.23%），丹参注射液（15.38%），详见表1。

表1 中药注射剂不良反应发生情况统计表

3.3 单因素分析

对发生不良反应的病例与未发生不良反应的病例，在性别、年龄、是否有药物过敏史、是否合理用药、是否首次使用中药注射剂等方面的差异，进行单因素分析。结果显示，患者的性别对不良反应的发生没有显著影响（P>0.05），患者的年龄、文化程度、是否辨证用药、是否首次用药、药物过敏史等差异均具有统计学意义（P<0.05），详见表2。

表2 中药注射剂不良反应的单因素分析

续表2

4 讨论

中药注射剂是我国中药传统工艺与现代科技结合而成的独特制剂。目前，品种已有上千种，应用范围广泛。由于中药注射剂多由数种药材组成，原料受采摘时间、气候等外围条件影响较大，造成产品均一性较差。且存在多糖、蛋白质、鞣质等大分子物质，极易在体内被识别为抗原，导致机体出现过敏反应。

本次研究对靖远县人民医院就诊的住院患者进行回顾性分析，探析药物种类、患者自身状况和用药情况对药物不良反应的影响。在入选的患者中，总不良反应发生率为0.19%，属于“偶见”不良反应。在对使用较广泛的18 种中药注射剂进行分类研究显示，造成不良反应发生率较高的注射剂种类有：刺五加、热毒宁、血必净、双黄连等。可见，中药注射剂不良反应主要发生在清热解毒、补益和活血化瘀类，这与之前的报道也大致相符，究其原因主要是因这几个种类的中药注射剂在临床广泛应用。

根据本次单因素分析，患者的年龄、文化程度、是否辨证用药、是否首次用药、药物过敏史等均明显影响了不良反应的发生。本次收集的不良反应数据主要反映在老年人，占65.38%，原因主要是老年人常伴随其他疾病，接受多种药物治疗，易发生药物之间的互相干扰。此外，高龄患者对药物的代谢能力减弱，肝肾功能减退，使药物的活性产物堆积诱发不良反应，而且，老年人的免疫功能减退，自身抵抗力弱也是造成这一结果的原因之一。本次研究，大专及以下患者发生不良反应占80.77%，由于这部分患者的文化素质较低，不易接受临床药师及医师嘱托，用药依从性不好，在用药期间随意调整滴速，甚至有些患者隐瞒病情，这些都是引发不良反应的原因之一。有药物过敏史的患者在使用中药注射剂时更易出现不良反应，本次研究发生不良反应的患者有药物过敏史的占80.77%，这也与多数专家的研究结果一致。因此，医生在用药前应该详细询问患者是否有食物或者药物的过敏，避免不良反应的发生。针对不适宜用药情况做以下总结：（1）适应证不适宜，主要是未进行中医辨证施治；（2）用法用量不适宜，主要表现在溶媒选择不当、超剂量用药等；（3）联合用药不适宜，主要是中药注射剂联用功效相似的西药。

4.1 适应证不适宜

辨证施治是中医治病的精髓所在，中药注射剂是在中医药理论指导下进行临床应用的，应坚持辨证施治，而不仅仅是“辨病用药”。本研究所收集的不良反应报告中，未进行中医辨证的占到92.31%，这就导致药不对症，不仅不能治疗疾病，还有可能延误病情。如所收集报告中丹参注射液用于“肺部感染”的治疗，查阅其说明书及其他相关资料显示，丹参注射液具有活血化瘀、通脉养心功效，主要用于冠心病胸闷、心绞痛的治疗，无资料显示可用于“上呼吸道感染”的治疗。不同类型血瘀证所用活血化瘀药物也不完全相同，如体质虚弱者益气养血；寒凝血瘀者温阳活血；气滞血瘀者行气通脉，此外还应综合考虑寒热、虚实以及缓急等临床特征，针对不同患者具体情况给予个体化治疗[4]。临床中应用中药注射剂若未辩证，无形中增加了药物不良反应的发生率，治疗中药不对症起不到相应的治疗作用，延误患者病情，增加患者的经济负担，也造成不必要的医疗资源浪费。

4.2 用法用量不适宜

中药注射剂临床应用指导原则中指出：中、西药注射剂应谨慎联合使用，如确需联合用药时，尽可能选择不同的给药途径（如穴位注射、静脉注射）。必须同一途径用药时，应将中、西药分开使用，谨慎考虑两种注射剂的使用间隔时间，严禁混合配伍，即中西药注射剂之间要“冲管”，且冲管时间不少于30 min。本研究所抽病例中药注射剂与其他注射剂联合应用时，没有开具“冲管”医嘱，病程中也没有注明需要“冲管”的记录。中药注射剂的成分比较复杂，缺乏良好稳定性，稀释后会有不溶性微粒出现，这类微粒大量进入机体会出现明显不适感，引起变态反应，严重情况下会直接导致死亡。如若在治疗后不进行冲管操作，直接应用其他注射剂，残留在输液管里的中药成分与西药制剂发生反应，进入机体危害健康。

4.3 联合用药不适宜

中药注射剂属于中成药，临床指导原则中对不同中成药的使用方法以及使用剂量都有明确说明规定。对于说明书中确定了使用剂量的中药注射剂，则在临床治疗具体应用期间不可高出规定的剂量。因中药注射剂是静脉给药，药物没有吸收过程直接进入血液循环，若用量超出说明书规定，则有可能引发不良反应。在临床应用中，由于部分医生对中药制剂缺乏全面系统的了解，认为中药不会有副作用出现，所以在使用剂量上没有重视，随意扩大剂量，因而出现超剂量用药情况；其次，由于中药注射剂成分较为复杂，所以对溶媒的要求较高，一般用药时尽量选择说明书推荐的溶媒，更换溶媒时要有充足的证据。溶媒量也不宜随便增减，增加溶媒量使得药物浓度稀释，起不到治疗作用，减少溶媒量使药物浓度增加，增加不良反应的发生。

综上所述，临床常用的中药注射剂是活血化瘀类、清热解毒类以及补益类，不合理用药也大多出现在这几类药中，中药注射剂未辨证使用也在临床中屡见不鲜，究其原因主要表现在以下方面：（1）医师对疾病认识不足，尤其是西医师，他们缺少中医药传统知识的培训，对病症判断不够准确，且多数医师直接不辩证，这就导致临床滥用中药注射剂；（2）药品说明书内容欠缺，中药制剂说明书中大多内容缺失，如不良反应、禁忌证、注意事项、药动学等，在说明书中没有具体内容，都以“尚不明确”概括，这就导致在应用过程中无法预测此药的利弊，可能会发生的不良反应等；（3）说明书中适应证将药品的功效放大，如将中药的清热解毒作用与西药的抗菌、抗病毒作用等同，这就无意间放大该药的适应证，清热解毒对于虚寒证的发热是无效的，相似的还有活血化瘀类的中药注射剂，不区分血瘀证的类型，统统使用一种活血化瘀药，严格该药适应症的范畴；（4）在用法用量上，说明书只是针对大多数人群，没有特殊人群的使用说明，比如老年患者或儿童，他们机体的代谢与成人不同，同样给予常规剂量易引起不良反应。

合理用药是杜绝不良反应发生的关键之一。患者的年龄、文化程度、是否辨证用药、是否首次用药、药物过敏史等是造成不良反应的危险因素。在临床使用中，应规范用药，加强用药管理，加强对临床医师、临床药师、护理工作者合理用药的培训，进一步解读说明书内容及相关注意事项，从用药的各个环节提高临床用药规范性。对于说明书中未作出明确规定的如药液放置时间、联合用药等方面应加强研究，尽快提供可参考的依据。为保证合理用药，必须加强中药注射剂使用中的重视，严格核对医嘱，用药期间严密监测，定期做好医嘱点评工作，以便及时发现医院中药注射剂用药问题，及时处理，最大程度保证中药注射剂使用合理性，尽可能减少中药注射剂发生的不良反应。