加味左归饮治疗粤西地区肾阴虚型更年期综合征的疗效观察

梁洁源，张帆，王文娜，谭茗丹

（1.广州中医药大学，广东广州 510006；2.茂名市中医院，广东茂名 524000）

更年期综合征又称绝经期综合征（menopause syndrome，MS），是指妇女绝经前后出现性激素波动或减少所致的一系列躯体及精神心理症状。目前，临床有效的治疗手段是激素补充治疗，如芬吗通、替勃龙等，然而，长期使用激素会增加子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌、静脉血栓等风险，且停药后容易出现症状反弹的现象[1-2]。大量临床研究[3-4]证明，中药能有效改善更年期综合征，且具有毒副作用小、安全性高、不易反弹等优点。本研究以粤西地区的更年期综合征患者为研究对象，根据粤西地区气候炎热潮湿，易感湿热之邪，而湿易困脾，故绝大部分患者脾胃功能欠佳的特点，采用张帆教授经验方加味左归饮（即在原方的基础上，减少滋腻碍胃之品，加用健脾益胃之药）以治疗粤西地区肾阴虚型更年期综合征患者，取得令人满意的疗效，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组选取2018年10月～2020年3月在广州中医药大学附属茂名市中医院就诊的肾阴虚型更年期综合征患者，共100例。采用随机数字表将患者随机分为试验组和对照组，每组各50例。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照人民卫生出版社出版的第8版《妇产科学》[5]中有关更年期综合征的诊断标准。①年龄在45～55岁；②临床症状有：月经紊乱或闭经、潮热汗出、心悸、眩晕、头痛、耳鸣、腰膝或足跟疼痛、失眠健忘、焦虑抑郁、性交困难、尿路感染等；③辅助检查：连续两次测得促卵泡生成素（FSH）＞40 U/L且雌二醇（E2）＜20 pg/mL。

1.2.2 中医诊断标准 参照人民卫生出版社出版的第2版《中医妇科学》[6]，符合绝经前后诸症肾阴虚型的证候表现：绝经前后，月经紊乱或闭经，潮热汗出，五心烦热，眩晕耳鸣，腰膝或足跟疼痛，皮肤瘙痒，口干，尿少便结，失眠健忘，舌红苔少，脉细数等。

1.3 纳入标准①符合上述更年期综合征诊断标准；②中医证型为肾阴虚型；③长期居住于粤西地区；④近1个月内未服用雌、孕激素类药物；⑤愿意接受本治疗方案，并签署知情同意书的患者。

1.4 排除标准①对本研究用药过敏的患者；②依从性差，不能按时服药或中途放弃治疗的患者；③患有子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌、子宫肌瘤、子宫内膜增生等雌激素依赖疾病的患者；④患有糖尿病、高血压、心脑血管疾病以及有血栓形成风险和其他危重疾病的患者；⑤患有严重的肝肾功能损伤患者；⑥用药过程中出现严重不良反应的患者；⑦患有精神性疾病，无法配合研究的患者。

1.5 治疗方法

1.5.1 治疗组 给予口服加味左归饮治疗。方药组成：党参15 g，菟丝子15 g，女贞子15 g，白芍15 g，白术15 g，茯苓15 g，熟地黄10 g，山茱萸15 g，五味子8 g，合欢皮15 g，山药15 g，丹参15 g，牛膝15 g。上述中药统一由广州中医药大学附属茂名市中医院中药房提供。每日1剂，每剂煎煮2次，分早晚2次服用。1个月为1个疗程，共治疗3个疗程。

1.5.2 对照组 给予口服芬吗通治疗。用法：（通用名称：雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装，由Abbott Healthcare Products B.V公司生产，批准文号：进口药品注册证号H20150335），每天1次，每次1粒，28 d为1个疗程。前14 d每天口服1片砖红色药片（内含雌二醇2 mg），后14 d每天口服黄色药片（内含雌二醇2 mg和地屈孕酮10 mg），休息2 d后开始下一个疗程，共治疗3个疗程。

1.6 观察指标

1.6.1 国内改良Kupperman评分 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[7]，于治疗前、治疗3个月后及停药3个月后对各项症状进行国内改良Kupperman评分。其中：4分症状有潮热出汗；2分症状有感觉异常、失眠、焦虑、性交困难；1分症状有头晕、疲倦、关节痛、头痛、心悸、皮肤瘙痒。每种症状评分根据其程度分别乘以程度因子（按轻、中、重度分别计1、2、3分）后相加，得出Kupperman评分的总分。满分为54分。

1.6.2 血清E2、FSH水平测定 观察2组患者治疗前、治疗3个月后及停药3个月后的血清E2、FSH等性激素水平的变化情况，统一在月经第2～4天进行抽血，由本院检验科采用放射免疫法完成检测。试剂盒来源于天津九鼎医学生物有限公司。

1.6.3 安全性评价 观察2组患者治疗过程中是否出现不良反应，监测患者的生命体征、血糖、血压、肝肾功能、凝血功能和子宫内膜厚度等，评价2组用药的安全性。

1.7 疗效判定标准参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[7]拟定疗效标准。痊愈：Kupperman积分减少95%以上；显效：Kupperman积分减少70%～95%；有效：Kupperman积分减少30%～70%；无效：Kupperman积分减少不足30%。总有效率=（痊愈例数+显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

1.8 统计方法采用SPSS 18.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料用均数±标准差（±s）表示，组内治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验，等级资料组间比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者基线资料比较对照组患者的年龄为45～55岁，平均（50.1±2.4）岁，病程为（4.9±4.8）个月；试验组患者的年龄为45～55岁，平均（49.8±2.7）岁，病程为（4.7±5.2）个月。2组患者的年龄、病程、病情等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2组患者临床疗效比较表1结果显示：治疗3个月后，试验组的总有效率为92.0%（46/50），对照组为84.0%（40/50）；组间比较（秩和检验），试验组的疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。

表1 2组更年期综合征患者临床疗效比较Table 1 Comparison of clinicalefficacy in the two groups of the menopause syndrome women [例（%）]

2.3 2组患者治疗前后及停药3个月后Kupperman评分和血清FSH、E2水平比较表2结果显示：治疗前，2组患者的Kupperman评分和血清FSH、E2水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的Kupperman评分和血清FSH水平均较治疗前降低，E2水平均较治疗前升高，差异均有统计学意义（P＜0.01）；停药3个月后，试验组的Kupperman评分和血清FSH水平仍较治疗前降低，E2水平仍较治疗前升高，差异均有统计学意义（P＜0.01）；而对照组的Kupperman评分和血清FSH、E2值又基本恢复至治疗前水平，差异均无统计学意义（P＞0.05）。组间比较，试验组在停药3个月后对Kupperman评分和血清FSH水平的降低作用及对血清E2水平的升高作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2组更年期综合征患者治疗前后及停药3个月后Kupperman评分和血清FSH、E2水平比较Table 2 Comparison of Kupperman index scores and serum FSH and E2 levels in the two groups of the menopause syndrome women before and after treatment and 3 months after medication suspension （±s）

表2 2组更年期综合征患者治疗前后及停药3个月后Kupperman评分和血清FSH、E2水平比较Table 2 Comparison of Kupperman index scores and serum FSH and E2 levels in the two groups of the menopause syndrome women before and after treatment and 3 months after medication suspension （±s）

①P＜0.01，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组同期比较

组别试验组对照组例数（例）50 50 50 50 50 50时间治疗前治疗后停药3个月后治疗前治疗后停药3个月后Kupperman评分（分）23.8±3.0 8.4±5.4①9.2±4.2①②24.0±3.5 10.1±5.8①23.5±5.3 FSH（U∙L-1）80.6±19.9 58.6±14.7①61.6±15.3①②77.4±19.4 64.2±14.1①71.4±11.7 E2（pg∙L-1）18.3±11.4 77.1±18.3①62.1±11.3①②17.5±12.0 74.8±18.5①21.0±12.0

2.4 2组患者治疗前后各项症状评分比较表3结果显示：治疗前2组患者各项症状评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后试验组患者的潮热汗出、感觉异常、失眠、焦虑、性交困难、头痛、头晕、心悸、疲倦等症状评分均较治疗前明显降低（P＜0.05或P＜0.01），而皮肤瘙痒、关节痛等症状评分均无明显变化（P＞0.05）；对照组患者的潮热汗出、焦虑、性交困难、皮肤瘙痒等症状评分均较治疗前明显降低（P＜0.05或P＜0.01），而感觉异常、失眠、头痛、头晕、心悸、疲倦等症状评分均无明显变化（P＞0.05）。组间比较，试验组对潮热汗出、感觉异常、失眠、头痛、头晕、心悸、疲倦等症状评分的降低作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表3 2组更年期综合征患者治疗前后各项症状评分比较Table 3 Comparison of the scores of the clinicalsymptoms in the two groups of the menopause syndrome women before and after treatment （±s，分）

表3 2组更年期综合征患者治疗前后各项症状评分比较Table 3 Comparison of the scores of the clinicalsymptoms in the two groups of the menopause syndrome women before and after treatment （±s，分）

组别试验组对照组时间治疗前治疗后t值P值治疗前治疗后t值P值潮热汗出9.86±1.96 2.60±1.98②③10.94＜0.001 9.60±2.19 0.80±2.12②10.40＜0.001感觉异常1.00±1.01 0.33±0.71②③11.15＜0.001 0.83±0.98 0.54±0.77 1.80 0.063失眠2.60±1.26 1.60±0.81②③2.94 0.005 2.80±1.24 2.30±0.80 1.72 0.890焦虑4.13±0.89 2.66±0.96②4.84＜0.001 4.33±9.22 2.96±0.86②5.96＜0.001性交困难1.33±1.38 0.56±0.73①2.08 0.041 1.30±1.23 0.50±0.62①3.15 0.030

（续表3）

2.5 安全性评价治疗过程中，2组患者均无明显不良反应发生，患者的生命体征、血糖、血压、肝肾功能、凝血功能和子宫内膜厚度等均无明显异常改变。

3 讨论

关于更年期综合征，中医古籍无此病名，根据其临床表现，应归属于“绝经前后诸症”“脏躁”“百合病”等范畴。在治疗方面，针对肾阴虚型更年期综合征，目前尚无统一的治疗标准，较多医家认可的是左归丸合二至丸或左归饮，但仍需根据患者症状的轻重进行加减[6]。粤西地区由于处于热带和亚热带区域，全年高温，雨量充沛，加上地处沿海，环境气候潮湿。久居湿地是湿热体质形成的重要因素之一，而湿易困脾，故粤西地区人群绝大部分脾胃功能欠佳，且伴有不同程度的湿热体质。因此，本研究在治疗肾阴虚型更年期综合征患者时，采取在左归饮的基础上，减少滋腻碍胃之品，加用健脾益胃之药，使其更加适用于粤西地区患者的体质特点。

左归饮出自明代医家张景岳的《景岳全书》，是在六味地黄丸“三补”的基础之上加入枸杞子、炙甘草以纯甘壮水之药，主治真阴不足证。而本研究的加味左归饮是在左归饮的基础上去枸杞子、炙甘草，加党参、白术、茯苓以增强健脾益气，菟丝子、女贞子以补益肝肾，白芍以柔肝缓急，合欢花以疏肝解郁，丹参以活血解郁，五味子以安神收敛止汗，牛膝以强筋骨，全方具有补益肝肾、健脾益气、疏肝解郁、收敛安神的功效。方中党参味甘性平，归脾、肺经，具有健脾益肺、养血生津之功效，药理研究[8]表明其具有增强造血功能、调节血压、保护胃肠道、增强免疫、抗疲劳、保护神经、抗菌、抗炎、降血脂等功效；白术性温，味甘苦，归脾、胃经，有健脾益气、燥湿利水功效，其具有抗炎、抗肿瘤、提高机体免疫力、抗衰老、调节胃肠等药理作用[9]；菟丝子性平，味甘辛，归肝、肾经，具有固精缩尿、安胎、补益肝肾、明目止泻之功效，其具有改善生殖功能、影响骨代谢、延缓衰老、调节免疫系统等药理作用[10]；女贞子性凉，味甘苦，归肝、肾经，具有补益肝肾、明目、清虚热等功效，药理研究[11]表明其具有抗炎、抗病毒、调血脂、抗肥胖、降血糖、强心、抗骨质疏松等药理作用；熟地黄性微温，味甘，归肝、肾经，具有补血滋阴、填精益髓的功效，其具有抗衰老、增强免疫力等药理作用[12]；山茱萸性微温，味酸涩，归肝、肾经，具有补益肝肾和涩精固脱之功效，其具有抗炎、心脑血管保护、抗氧化和抗衰老等药理作用[13]；山药性平，味甘，归脾、肺、肾经，具有补脾养胃、生津益肺、补肾涩精等功效，其具有抗氧化、抗衰老、调节免疫、抗肿瘤、降血糖等药理作用[14]。五味子性温，味酸，归肺、肾、心经，具有敛肺、滋肾、生津、止汗、涩精功效，有镇静、宁神安定、改善心肌营养和功能等药理作用[15-16]。合欢花性平，味苦，能合心志，开胃理气，解郁，善治心虚失眠，研究[17]表明其具有改善抑郁症状的药理作用；丹参性微寒，味苦，归心、心包、肝经，具有活血化瘀、养血安神功效，药理研究[12]表明丹参素对心肌细胞具有良好的保护作用；川牛膝性微寒，味甘、微苦，具有补肝肾、强筋骨、活血通经、利尿通淋之功效，药理研究[18]表明牛膝甾酮能够通过上调成骨分化相关基因及刺激自噬体的形成而促进成骨细胞分化的作用。

本研究结果显示，在安全性方面，治疗过程中，2组患者均未发现有明显的不良反应，患者的生命体征、血糖、血压、肝肾功能、凝血功能和子宫内膜厚度等也均无明显异常改变，表明2组用药均具有较高的安全性。在疗效方面，治疗3个月后，试验组的总有效率为92.0%（46/50），对照组为84.0%（40/50）；组间比较（秩和检验），试验组的疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。在Kupperman评分和性激素水平方面，治疗后，2组患者的Kupperman评分和血清FSH水平均较治疗前降低，E2水平均较治疗前升高，差异均有统计学意义（P＜0.01）；停药3个月后，试验组的Kupperman评分和血清FSH水平仍较治疗前降低，E2水平仍较治疗前升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）；而对照组出现病情反弹现象，患者的Kupperman评分和血清FSH、E2值又基本恢复至治疗前水平，差异均无统计学意义（P＞0.05）。在改善症状方面，试验组能有效改善患者潮热汗出、感觉异常、头痛、失眠、焦虑、头晕、性交困难、心悸、疲倦等症状（P＜0.05或P＜0.01），而对照组仅能改善潮热汗出、性交困难、焦虑、皮肤瘙痒等症状（P＜0.05或P＜0.01）。结果表明加味左归饮能有效改善更年期综合征，停药后症状不易反弹，较对照组具有长效稳定的优势，且试验组能较大程度地改善患者更年期的各种症状，提高患者的生活质量。

综上所述，针对粤西地区肾阴虚型更年期综合征患者，加味左归饮能有效改善患者临床症状、性激素水平和生活质量，相比激素替代疗法，该治疗方案疗效更好、安全性更高，适合在粤西地区推广应用，但是否适用于其他地区，有待进一步深入研究。