四君子合温胆汤加减方治疗痛风性肾病的临床疗效观察

2021-03-20卢婉君牛效清

广州中医药大学学报 2021年4期

卢婉君，牛效清

（广州中医药大学附属宝安中医院，广东深圳 518000）

痛风性肾病，是痛风的常见并发症之一，是由于人体嘌呤代谢紊乱导致尿酸代谢障碍而蓄积体内，尿酸盐结晶沉积在肾脏而导致的肾功能损害，早期可表现为腰痛、血尿、蛋白尿等，晚期表现为肾衰竭的症状[1]。据相关研究表明，随着我国经济的发展和生活水平的改善，我国高尿酸血症的患病率逐年增高，并呈年轻化趋势，已成为仅次于糖尿病的第二大代谢性疾病[2]，而高尿酸是导致和推动慢性肾衰竭发生和进展的独立危险因素[3]。痛风性肾病的诊治越来越受到医家的关注，西医治疗以降尿酸为主，但对于临床症状的治疗效果欠佳，目前尚未有明确改善肾功能与延缓其进展的特效药。中医药具有多途径、多靶点作用的优势，近年来众多医家运用中医药治疗痛风性肾病，取得了确切的疗效。我院肾病科临床中常用四君子合温胆汤加减方治疗脾肾气虚夹痰瘀型痛风性肾病患者，特别是本病早期患者[肾小球滤过率（GFR）≥30 mL/（min·1.73 m2）]，安全有效。同时，痛风性肾病常合并高脂血症，因此，本研究旨在探讨该方对痛风性肾病患者的临床疗效及其对血尿酸（SUA）、血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）、胱抑素C（Cys-C）、胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的影响，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组选取2019年1月至2020年5月广州中医药大学附属宝安中医院肾病科门诊及住院部收治的脾肾气虚夹痰瘀型痛风性肾病患者，共74例。采用随机数字表将患者随机分为治疗组和对照组，每组各37例。

1.2 诊断标准（1）中医诊断标准：参照2008年中华中医药学会肾病分会所制定的《尿酸性肾病的诊断、辨证分型及疗效评定（试行方案）》[4]中的脾肾气虚夹痰瘀型。（2）西医诊断标准：参照2011年中华医学会《临床诊疗指南·风湿病分册》[5]中痛风性肾病的诊断标准，并且符合KDIGO指南[6]中慢性肾脏病的临床分期标准，即GFR≥30 mL/（min·1.73 m2）。

1.3 纳入标准①符合上述痛风性肾病诊断标准；②中医证型为脾肾气虚夹痰瘀型；③年龄18～65岁（含18和65周岁）；④自愿接受本试验并签署知情同意书的患者。

1.4 排除标准①不符合纳入标准的患者；②继发性痛风性肾病，如由于骨髓瘤、淋巴系统增生性疾病、血液系统病、恶性肿瘤放化疗，或由于其他肾脏病和使用使尿酸增高的药物所引起的高尿酸血症患者；③急性高尿酸血症及存在急性肾功能恶化因素，如感染、急性高血压、严重血容量不足的患者；④合并有造血系统、心脑血管及肝脏等严重的原发性疾病患者；⑤精神病患者；⑥需服用治疗高血压、糖尿病药物的患者；⑦妊娠期或哺乳期妇女；⑧口服中药汤剂不耐受的患者。

1.5 剔除及脱落标准①不符合纳入标准而误纳入研究的患者；②不配合随机化入组，或随机化入组后未服用任何试验药物，或用药极少（＜80%）的患者；③使用了禁止合用的其他治疗措施或药物，从而影响有效性和安全性判定的患者；④痛风性关节炎急性发作，发生严重的不良反应，出现严重的合并症、并发症或特殊生理变化，不适宜继续接受治疗的患者；⑤因本人的原因提出退出试验的患者。剔除或者脱落的病例保留数据资料，但不作统计分析使用。

1.6 治疗方法

1.6.1 常规治疗 ①饮食治疗：优质低蛋白、低嘌呤饮食、限盐、多饮水（每日2 000 mL以上）及禁酒等。②碱化尿液：碳酸氢钠片（福州海王福药制药有限公司生产，批准文号：国药准字H35021110；规格：0.5 g×100片/瓶）口服，每次1 g，每天3次。③对症治疗：不使用影响本研究的治疗，不使用肾毒性药，不使用干扰尿酸生成及排泄的药物。

1.6.2 对照组在常规治疗的基础上，给予口服非布司他片治疗。用法：非布司他片（商品名：优立通，江苏万邦生化医药股份有限公司生产，批准文号：国药准字H20130058；规格：40 mg×16片/盒）口服，每次20 mg，每天1次。

1.6.3 治疗组给予非布司他片联合四君子合温胆汤加减方治疗。方药组成：太子参15 g、黄芪20 g、姜竹茹15 g、法半夏10 g、陈皮10 g、茯苓15 g、麸炒苍术10 g、淫羊藿15 g、丹参15 g、牛膝10 g、瞿麦15 g、绵萆薢15 g、黄柏10 g。上述药物均由广州中医药大学附属宝安中医院中药房提供，并由中药房煎药机统一煎煮。每日1剂，煎取300 mL，分2次于早、晚饭后30 min服用，每次150 mL。

1.6.4 疗程 2组均以4周为1个疗程，连续治疗2个疗程。

1.7 观察指标及疗效判定

1.7.1 中医证候评分参照2002年中国医药科技出版社出版的《中药新药临床研究指导原则（试行）》[7]制定中医证候积分评定表（见表1），观察2组患者治疗前后中医证候积分的变化情况。

表1 痛风性肾病中医证候积分表Table 1 Scoring criteria of traditionalChinese medicine（TCM）syndrome of gouty nephropathy

1.7.2 实验室指标观察2组患者治疗前后血尿酸（SUA）、血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）、胱抑素C（Cys-C）、胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）等实验室指标的变化情况。

1.7.3 西医临床疗效判定参照国家中医药管理局2017年颁布的《24个专业92个病种中医临床路径》[8]中慢性肾脏病的西医临床疗效判定标准。①临床控制：SUA降至正常，肾功能恢复或保持正常；②显效：SUA较治疗前降低＞20%，SCr、BUN保持正常或较治疗前下降≥50%；③有效：10%＜SUA较治疗前降低≤20%，SCr、BUN保持正常或较治疗前下降≥20%但＜50%；④无效：SUA与治疗前比较无明显变化，SCr、BUN较原来下降＜20%或病情恶化。

1.7.4 中医证候疗效判定参照2008年中华中医药学会肾病分会制定的《尿酸性肾病的诊断、辨证分型及疗效评定（试行方案）》[4]和2002年中国医药科技出版社出版的《中药新药临床研究指导原则（试行）》[7]，根据治疗前后中医证候积分的变化情况评价疗效。计算公式（尼莫地平法）：证候积分减少率=（治疗前证候积分-治疗后证候积分）/治疗前证候积分×100%。①临床治愈：中医临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%；②显效：中医临床症状、体征明显改善，70%≤证候积分减少＜95%；③有效：中医临床症状、体征均有好转，30%≤证候积分减少＜70%；④无效：中医临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少＜30%。总有效率＝（临床治愈例数＋显效例数＋有效例数）/总病例数×100%。

1.7.5 安全性评价观察2组患者治疗前后的生命体征（体温、心率、呼吸、血压）和血常规、大便常规、肝功能的变化情况，评价2组用药的安全性。

1.8 统计方法采用SPSS 25.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料用均数±标准差（±s）表示，正态分布资料采用t检验，非正态分布资料采用非参数检验；计数资料用率或构成比表示，组间比较采用卡方检验，等级资料组间比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者基线资料比较治疗组37例患者中，男33例，女4例；年龄26～57岁，平均（42.81±7.50）岁；病程1～13年，平均（5.05±2.78）年。对照组37例患者中，男31例，女6例；年龄30～59岁，平均（44.00±6.75）岁；病程2～12年，平均（5.49±2.92）年。2组患者的性别、年龄、病程等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2组患者西医临床疗效比较表2结果显示：治疗8周后，治疗组的总有效率为97.30%（36/37），对照组为75.68%（28/37），组间比较，治疗组的西医临床疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2组痛风性肾病患者西医临床疗效比较Table 2 Comparison of western medicine clinical efficacy in the two groups of patients with gouty nephropathy [例（%）]

2.3 2组患者治疗前后中医证候积分比较表3结果显示：治疗前，2组患者的中医证候积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的中医证候积分均较治疗前明显降低（P＜0.05），且治疗组的降低作用明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表3 2组痛风性肾病患者治疗前后中医证候积分比较Table 3 Comparison of TCM syndrome scores in the two groups of patients with gouty nephropathy before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

组别治疗组对照组例数（例）37 37治疗前18.38±3.86 19.46±4.06治疗后8.24±2.50①②13.81±3.73①

2.4 2组患者中医证候疗效比较表4结果显示：治疗8周后，治疗组的总有效率为94.59%（35/37），对照组为43.24%（16/37），组间比较，治疗组疗效优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表4 2组痛风性肾病患者中医证候疗效比较Table 4 Comparison of TCM syndrome efficacy in the two groups of patients with gouty nephropathy [例（%）]

2.5 2组患者治疗前后SUA、Cys-C、BUN、SCr水平比较表5结果显示：治疗前，2组患者的SUA、Cys-C、BUN、SCr水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，治疗组患者的SUA、Cys-C、BUN、SCr水平及对照组的SUA、BUN、SCr水平均较治疗前明显降低（P＜0.05），且治疗组对SUA、Cys-C、BUN、SCr水平的降低作用均明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表5 2组痛风性肾病患者治疗前后SUA、Cys-C、BUN、SCr水平比较Table 5 Comparison of SUA，Cys-C，BUN，and SCr levels in the two groups of patients with gouty nephropathy before and after treatment （±s）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

组别治疗组对照组例数（例）37 37 37 37时间治疗前治疗后治疗前治疗后SUA（μmol·L-1）552.52±94.23 393.25±58.46①②542.31±72.61 435.94±69.25①Cys-C（mg·L-1）1.34±0.27 1.17±0.24①②1.34±0.27 1.26±0.26 BUN（mmol·L-1）5.57±1.64 3.98±0.92①②5.56±1.44 4.98±1.24①SCr（μmol·L-1）108.57±21.18 91.14±16.40①②106.46±17.91 100.34±17.76①

2.6 2组患者治疗前后TC、TG、LDL-C水平比较表6结果显示：治疗前，2组患者的TC、TG、LDL-C水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，对照组的TC、TG、LDL-C水平均无明显变化（P＞0.05），而治疗组的TC、TG、LDL-C水平均较治疗前明显降低（P＜0.05）；组间比较，治疗组对TC、TG、LDL-C水平的降低作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表6 2组痛风性肾病患者治疗前后TC、TG、LDL水平比较Table 6 Comparison of TC，TG，and LDL-C levels in the two groups of patients with gouty nephropathy before and after treatment （±s，mmol·L-1）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

组别治疗组对照组例数（例）37 37 37 37时间治疗前治疗后治疗前治疗后TC 5.40±0.75 4.38±0.83①②5.34±0.91 5.13±0.86 TG 2.61±1.6 1.65±1.07①②2.18±0.79 2.13±0.83 LDL-C 3.66±0.75 2.71±0.76①②3.65±0.66 3.66±0.77

2.7 安全性分析治疗过程中，2组患者均无明显不良反应，且患者的生命体征（体温、心率、呼吸、血压）和血常规、大便常规、肝功能等均未见明显异常。

3 讨论

痛风性肾病的西医治疗以降尿酸为主，相对其他降尿酸药物而言，非布司他片为非嘌呤类黄嘌呤氧化酶还原性抑制剂，用于治疗本病副作用多为轻中度，耐受性及安全性较好。因此，临床上常用中医药协同非布司他片治疗早期痛风性肾病，可有效地降尿酸、保护肾功能、改善临床症状以及减少副作用的发生。

中医学中虽无痛风性肾病病名，但根据其临床表现，可归属于“痛风”“历节”“痹证”“水肿”“腰痛”“石淋”“血淋”“虚劳”“关格”“溺毒”等范畴。现代医家认为，本病大多因恣食膏粱厚味，或嗜酒太过，加之复感风寒湿邪等，致脾肾不足或功能失调，脾失健运、肾失分清泌浊，气机升降失常，气血津液等代谢障碍，导致水湿内停，聚湿生痰，痰热蕴积，血行不畅，瘀血内停[19]。正如明代《景岳全书》所云：“自内而至者，以肥甘过度，酒食无节，或多食乳酪湿热等物，致令热壅下焦，走注足胫，而日见肿痛”“外是阴寒水湿，令湿邪袭入皮肉筋脉”[10]。该病病性属本虚标实，以脏腑亏虚为本，以痰瘀湿热为标。据韩达妮[11]的证候研究表明，本病患者早期常以脾肾气虚为本，痰浊瘀血为标。因此，本研究治疗组选用四君子合温胆汤加减方内服，以健脾补肾益气治其本，化痰祛瘀治其标。

四君子汤首见于《太平惠民和剂局方》，广泛应用于内外妇儿科中各种证属气虚型的疾病，此方补气兼燥湿，是脾胃气虚者常用基础方[12]。黄元御的《四圣心源》提出“一气周流”理论表明了补益脾气的重要性，中焦脾土承上启下，其健运则一气流通，四周运行顺畅[13]。张璐在《医宗金鉴·删补名医方论》中更是指出对久虚之病善用四君子加减补益脾肾必有奇效，言：“故凡病久虚不愈，诸药不效者，惟有益胃、补肾两途，故用四君子，随证加减”[14]。温胆汤来源于《三因极一病证方论》，属于后世医家祛浊化痰的经典方剂。“百病皆由痰作祟”，内分泌性疾病的主要致病因素之一就是痰浊。现代医学认为，肥胖及血糖、血脂、血压、尿酸的异常应同步调理，而药理研究已证明了温胆汤有降糖、降脂、抗炎等作用[15]。本研究用方正是由四君子汤和温胆汤加减化裁而来，方中黄芪、太子参益气健脾固表；法半夏、陈皮燥湿化痰，且陈皮有理气行滞作用；竹茹清热化痰，与法半夏配伍尚有降逆和胃之功；茯苓健脾渗湿除痰，苍术燥湿健脾，两者同用以平生痰之源；黄柏清热燥湿，长于清下焦湿热，与苍术配伍为二妙散，使湿去而热除；丹参活血祛瘀；怀牛膝、瞿麦利尿通淋，活血通经，怀牛膝尚有补肝肾、强筋骨和引血下行之功；淫羊藿补肾阳，强筋骨，祛风湿；萆薢利湿泄浊，祛风除痹止痛。全方标本同治，以健脾益肾补气、祛湿化痰活血为主，兼以利尿通淋、除痹止痛。现代药理研究表明，黄芪、太子参均有降脂、抗炎、提高免疫力的作用。临床上常用三妙散（黄柏、苍术、牛膝）治疗痛风性关节炎，其具有消炎镇痛，促进尿液尿酸排出的作用[16]，同时具有降血脂的功效[17]。萆薢总皂苷降尿酸效果明确[18]，而淫羊藿苷对肾脏有一定的保护作用，可减少细胞外基质的增生并抑制肾组织细胞的凋亡[19]。

本研究结果表明，治疗组采用非布司他片联合四君子合温胆汤加减方治疗后，其西医临床疗效、中医证候疗效均明显优于单纯采用非布司他片治疗的对照组，在改善中医证候积分方面也比单纯采用非布司他片治疗更具有优势。其次，治疗组与对照组均能明显降低患者的血尿酸（SUA）、血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）水平，且治疗组的降低作用均明显优于对照组，而且治疗组同时还能降低胱抑素C（Cys-C）水平。在血脂生化指标方面，治疗组能有效降低患者的胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，而对照组患者的TC、TG、LDL-C水平均无明显变化。此外，在研究过程中，2组患者均未出现明显不良反应，表明2组用药均具有较高的安全性。

综上所述，在非布司他片基础上，联合四君子合温胆汤加减方能有效改善脾肾气虚夹痰瘀型早期痛风性肾病患者的肾功能、血脂情况及临床症状，其疗效优于单纯非布司他片治疗，本研究为该方的临床运用提供了实证依据。